化療期間的抗凝治療有何用

　　【摘要】大量數據表明腫瘤患者化療期間血栓形成的相關事件明顯增加。化療期間抗凝治療不但可有效改善患者高凝狀態，預防血栓發生，還具有潛在的抗腫瘤作用，延長患者的生存期。

　　腫瘤細胞在合成和釋放多種因子時可直接或間接地激活凝血系統，并降低纖溶活性，造成患者出現高凝環境。10%~30%的腫瘤患者在其病程中發生血栓形成，是非腫瘤患者的7倍，是僅次于腫瘤本身引起死亡的第2位原因。高凝環境還可促進腫瘤的生物學行為�；�療也可加重患者的高凝環境，接受化療者靜脈血栓的發生率大約為11%~20%。近年來國內外研究結果表明，化療期間抗凝治療能有效地預防血栓的發生，并具有潛在的改善患者預后的價值。

　　1 腫瘤與血栓

　　腫瘤患者靜脈血栓的發生率要高于普通人群，腫瘤類型不同，其相關血栓形成的發生率也不相同。晚期腫瘤及其相關治療均可導致血栓發生率升高。Cronin-Fenton等進行的一項研究顯示，住院腫瘤患者（n=57 591）靜脈血栓的發生率要高出一般人群（n=287 476）近1倍，特別是在診斷腫瘤后的第1年，發生率較高的腫瘤包括胰腺癌、腦腫瘤、肝腫瘤、多發性骨髓瘤、晚期腫瘤，接受化療患者也有較高的血栓發生率。Di等對接受化療的1 921例患者定期CT掃描了解靜脈血栓的發生率，結果共有101例（5.3%）發生靜脈血栓，其中62例（3.2%）無癥狀，39例（2.0%）有癥狀；半數無癥狀患者靜脈血栓發生在接受化療的最初3~6個月，腫瘤遠處轉移、白細胞計數增高、含鉑方案化療使靜脈血栓風險增加3倍。Kucher等對257例腫瘤合并急性靜脈血栓的患者進行分析，發生在發生急性血栓前，僅60%的患者接受預防性抗凝（其中49%采用藥物，而21%為機械性預防），未接受預防性抗凝的常見情況是門診治療、正在或近期接受化療。由此可見，在腫瘤患者中需要提高血栓預防，特別是近期或正在接受化療的患者。

　　2 腫瘤血栓形成的機制

　　腫瘤患者血栓形成的發病機制十分復雜，其中腫瘤本身起著關鍵作用。①腫瘤細胞通過合成和釋放促凝因子直接激活凝血系統。最主要的腫瘤細胞促凝因子是組織因子和癌促凝物質。組織因子是一種跨膜糖蛋白，廣泛存在于正常組織中，通過加強抗凝血因子Ⅶ對凝血因子的激活而活化外源性凝血途徑；癌促凝物質是一種半胱氨酸蛋白酶，可直接活化凝血因子X成為Xa。②腫瘤細胞產生黏蛋白，黏蛋白所含的唾液酸成分通過非酶促活化作用激活凝血因子X而啟動凝血。③腫瘤細胞通過活化單核細胞，使其合成或表達各種促凝物質（包括組織因子和凝血因子Xa），從而間接激活凝血系統。④腫瘤細胞分泌血管生長因子使微血管通透性增加，腫瘤細胞生存的凝血因子可彌散人血管中，激活全身的凝血過程。⑤腫瘤細胞激活血小板，使血小板聚集和釋放反應增加，進而形成血栓；血小板可參與原發腫瘤和轉移腫瘤的生長和血管新生。⑥腫瘤細胞產生纖溶酶激活物抑制物，使纖溶活性降低，也可促進腫瘤細胞從纖維連接蛋白上解離，參與組成重構和細胞代謝，加速細胞浸潤，由此會促進或加重血栓形成。

　　化療藥物同樣可以促進或加重血栓形成，可能的機制為：①腫瘤細胞死亡后可釋放促凝物質和炎癥細胞因子；②化療藥物引起血管內皮損傷，啟動內皮促凝機制；③化療藥物可降低抗凝藥物，如蛋白C、蛋白S水平，增加Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制物水平；④化療藥物能誘導血小板活化和聚集；⑤化療還能直接誘導單核-巨噬細胞和血管內皮細胞上組織因子的釋放，并能下調血栓調節蛋白，降低纖維蛋白溶解反應。

　　對化療期間血栓發生率最為準確的評價來自女性乳腺癌的研究。這些研究顯示化療聯合激素治療乳腺癌，血栓發生風險上升5%~7%，如對遠處轉移的患者聯合化療則風險高達18%，而未接受抗腫瘤治療的早期乳腺癌患者發生血栓的風險（約0.5%）與一般人群（約0.1%）相比僅輕度升高。結果表明，化療使乳腺癌患者發生血栓的風險顯著升高，尤其是晚期患者。多發性骨髓瘤患者接受沙利度胺單藥治療的血栓風險發生率低于5%，當聯合地塞米松治療時血栓的發生率高達10%~20%，當同步接受化療時則血栓的發生率高達20%~40%。目前研究較多的使血栓風險升高的化療藥物有順鉑、L-天冬酰胺酶、氟尿嘧啶，血栓發生率分別約8.4%~22.0%、4%~14%、15%~17%。

　　抗血管新生藥物聯合化療在腫瘤治療中越來越得到重視，但對于血管內皮生長因子抑制劑是否增加血栓形成的危險尚存爭議。最近的一項Meta分析共納入20項臨床隨機對照試驗的13 026例患者，貝伐單抗聯合組與對照組發生動脈血栓的相對危險度為1.46%（95% CI=1.11~1.93，P=0.007），顯示貝伐單抗治療使動脈血栓的發生率明顯升高。而另外一項Meta分析卻得出相反的結論，該研究薈萃了10項Ⅱ、Ⅲ期的隨機臨床試驗中化療聯合貝伐單抗血栓的發生率。最終的結果是聯合貝伐單抗并沒有增加化療患者血栓的發生率。

　　化療期間的各類支持治療也可增加血栓風險，如促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、大劑量激素的使用等。最近的異性回顧性研究顯示在老年乳腺癌化療期間接受促紅素治療發生深靜脈血栓的風險增加（優勢比=1.36；95% CI=1.05~1.75）。使用粒細胞集落刺激因子或粒-巨噬細胞集落刺激因子發生血栓的概率約為2.8%。生殖細胞腫瘤患者單療程使用地塞米松劑量超過80 mg是發生血栓的獨立危險因素（優勢比=3.5；95% CI=1.2~10.3）�；�療期間留置中心緊密也是發生血栓的危險因素，當腫瘤患者留置中心靜脈導管時最常見發生上肢深靜脈血栓，經外周插入中心靜脈導管者比頸內靜脈或鎖骨下靜脈通路插入者發生深靜脈血栓的危險更大。

　　3 腫瘤患者化療期間抗凝治療的抗血栓作用

　　迄今為止，腫瘤患者接受化療期間預防性抗血栓治療有效性的隨機研究還非常有限。Levine等將接受標準化療的Ⅳ期乳腺癌患者隨機分為安慰劑組和低劑量華法林抗凝組，華法林目標劑量為國際標準化比值維持于1.3~1.9，血栓發生率安慰劑組為4.4%，華法林組為0.7%，相當于減少了85%的血栓發生率。然而，華法林目前并沒有在臨床上常規用于預防化療相關性血栓，主要原因是需密切監測凝血指標、與化療藥物（如氟尿嘧啶）直接的相互作用、化療不良反應等因素給治療帶來困難。

　　在隨后的研究中，對接受化療的非臥床腫瘤患者采用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）進程預防性抗凝治療并未證實臨床獲益。2005年歐洲研究者報道了兩項雙盲、安慰劑對照的試驗（TOPIC-1和TOPIC-2），分別評估了晚期乳腺癌患者和Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌患者使用LMWH（舍托肝素納）預防性抗凝的作用；將患者隨機分為LMWH組（3 000 UI/d）和安慰劑組，治療為期6個月，每4周超聲檢查；血栓發生率LMWH組和安慰劑組分別為4.5%、8.3%（P=0.07），大出血的發生率分別為3.7%、2.2%。

　　Agnelli等（PROTECHT研究）針對非臥床晚期或局部進展期實體瘤患者化療期間接受LMWH（那屈肝素鈣）預防性抗凝的大型隨機、對照、雙盲研究結果已經公布，共納入1 150例，以2:1的比例隨機分為LMWH組和安慰劑組，治療涵蓋整個化療期間或不超過4個月；LMWH組中共15例（2.0%）和安慰劑組381例中共15例（3.9%）發生血栓事件（P=0.02）。LMWH組中共5例（0.7%）和安慰劑組未發生大出血事件（P=0.18），兩組中發生小出血事件相似。

　　目前，最新的國際性診療指南并不建議非臥床腫瘤患者化療期間進行預防性抗凝治療，除外多發性骨髓瘤接受沙利度胺或來那度胺聯合化療的患者。

　　4 腫瘤患者化療期間抗凝治療的抗腫瘤作用

　　已有實驗證實，凝血的激活可提高腫瘤細胞的運動能力、轉移能力并促進其生長。由此，抗凝藥物的使用可能對腫瘤的生物學行為產生潛在影響或改善患者預后。已有許多臨床研究評估了惡性實體瘤患者化療期間抗凝對生存和療效的影響，結果令人鼓舞，但目前仍無定論。

　　Lebeau等將肝素作為抗腫瘤制劑對227例小細胞肺癌患者進行隨機臨床研究，化療聯合普通肝素治療組的完全緩解率明顯高于單獨化療組，分別為37%和23%（P=0.004），中位生存期在肝素組也明顯延長（317 d：261 d，P=0.01），同時獲得更優的1、2、3年生存期（分別為40%和30%，11%和9%和9%和6%）；亞組分析顯示，在局限期小細胞肺癌中取得生存獲益（P=0.03）而非廣泛期（P=0.31）。

　　Altinbas等對LMWH在小細胞肺癌患者中的作用進行了評估，84 例小細胞肺癌患者被隨機分為接受化療環磷酰胺、表阿霉素和長春新堿（CEV）組和CEV聯合LMWH（達肝素鈉）；第18周評價療效顯示化療聯合LMWH組的總反應率優于單獨化療組（分別為69.2%和42.5%，P=0.007）。此外，化療聯合LMWH組較單獨化療組無進展生存顯著延長（分別為10個月和6個月）。

　　Kakkar等（FAMOUS試驗）對385例Ⅲ、Ⅳ期、預計生存超過3個月的腫瘤患者（包括乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、泌尿道腫瘤、胰腺癌、婦科腫瘤）隨機分為LMWH（達肝素鈉）組和安慰劑組，接受為期12個月的治療，對同時是否接受化療未作出限制。結果顯示，LMWH組和對照組的1、2、3年生存率分別為46%、27%、21%和41%、18%、12%（P=0.19）。亞組分析顯示，預后相對良好的腫瘤患者（隨機分組后生存期超過17個月的患者）應用抗凝藥物可獲得更長的生存期，2、3年生存率與安慰劑組比較分別為78%、60%和55%、36%（P=0.03），而預后差的患者應用抗凝藥物組和應用安慰劑組的生存期無差異。

　　兩項正在研究中的臨床試驗：FRAGMATIC研究是2009年起在英國進行的一項肺癌患者常規治療結合LMWH（達肝素鈉）大型Ⅲ期臨床研究，將入組6周內確診的不同病理類型及不同分期的肺癌患者共2 200例，隨機分為常規治療組和常規致治療聯合LMWH組治療24周，并隨訪觀察1~3年，評估LMWH對總生存率的影響。GASTRANO研究將共納入740例不能手術的進展期胃癌患者，隨機分為LMWH（依諾肝素鈉）聯合化療組和單獨化療組，主要研究的是所有原因的死亡率和有癥狀靜脈血栓的發生率。最終的結果將為LMWH在腫瘤患者聯合化療治療中的價值提供更有力的證據。

　　5 結語

　　抗凝藥物不但用于防御血栓發生，還具有潛在的改善患者預后的作用，所以化療期間使用抗凝藥物是合理的，但仍有很多重要的問題有待解決，如不同類型、分期、預后的腫瘤患者抗凝治療的獲益情況，抗凝的不良反應�？鼓�需持續的時間、抗凝藥物的選擇等。（參考文獻：國際腫瘤學雜志2012年2月第39卷第2期《腫瘤患者化療期間的血栓形成及抗凝治療》周英 高勇）

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