化療期間的抗凝治療有何用

　　【摘要】大量數(shù)據(jù)表明腫瘤患者化療期間血栓形成的相關(guān)事件明顯增加。化療期間抗凝治療不但可有效改善患者高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓發(fā)生，還具有潛在的抗腫瘤作用，延長(zhǎng)患者的生存期。

　　腫瘤細(xì)胞在合成和釋放多種因子時(shí)可直接或間接地激活凝血系統(tǒng)，并降低纖溶活性，造成患者出現(xiàn)高凝環(huán)境。10%~30%的腫瘤患者在其病程中發(fā)生血栓形成，是非腫瘤患者的7倍，是僅次于腫瘤本身引起死亡的第2位原因。高凝環(huán)境還可促進(jìn)腫瘤的生物學(xué)行為。化療也可加重患者的高凝環(huán)境，接受化療者靜脈血栓的發(fā)生率大約為11%~20%。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果表明，化療期間抗凝治療能有效地預(yù)防血栓的發(fā)生，并具有潛在的改善患者預(yù)后的價(jià)值。

　　1 腫瘤與血栓

　　腫瘤患者靜脈血栓的發(fā)生率要高于普通人群，腫瘤類型不同，其相關(guān)血栓形成的發(fā)生率也不相同。晚期腫瘤及其相關(guān)治療均可導(dǎo)致血栓發(fā)生率升高。Cronin-Fenton等進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，住院腫瘤患者（n=57 591）靜脈血栓的發(fā)生率要高出一般人群（n=287 476）近1倍，特別是在診斷腫瘤后的第1年，發(fā)生率較高的腫瘤包括胰腺癌、腦腫瘤、肝腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、晚期腫瘤，接受化療患者也有較高的血栓發(fā)生率。Di等對(duì)接受化療的1 921例患者定期CT掃描了解靜脈血栓的發(fā)生率，結(jié)果共有101例（5.3%）發(fā)生靜脈血栓，其中62例（3.2%）無(wú)癥狀，39例（2.0%）有癥狀；半數(shù)無(wú)癥狀患者靜脈血栓發(fā)生在接受化療的最初3~6個(gè)月，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、含鉑方案化療使靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。Kucher等對(duì)257例腫瘤合并急性靜脈血栓的患者進(jìn)行分析，發(fā)生在發(fā)生急性血栓前，僅60%的患者接受預(yù)防性抗凝（其中49%采用藥物，而21%為機(jī)械性預(yù)防），未接受預(yù)防性抗凝的常見(jiàn)情況是門診治療、正在或近期接受化療。由此可見(jiàn)，在腫瘤患者中需要提高血栓預(yù)防，特別是近期或正在接受化療的患者。

　　2 腫瘤血栓形成的機(jī)制

　　腫瘤患者血栓形成的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其中腫瘤本身起著關(guān)鍵作用。①腫瘤細(xì)胞通過(guò)合成和釋放促凝因子直接激活凝血系統(tǒng)。最主要的腫瘤細(xì)胞促凝因子是組織因子和癌促凝物質(zhì)。組織因子是一種跨膜糖蛋白，廣泛存在于正常組織中，通過(guò)加強(qiáng)抗凝血因子Ⅶ對(duì)凝血因子的激活而活化外源性凝血途徑；癌促凝物質(zhì)是一種半胱氨酸蛋白酶，可直接活化凝血因子X(jué)成為Xa。②腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生黏蛋白，黏蛋白所含的唾液酸成分通過(guò)非酶促活化作用激活凝血因子X(jué)而啟動(dòng)凝血。③腫瘤細(xì)胞通過(guò)活化單核細(xì)胞，使其合成或表達(dá)各種促凝物質(zhì)（包括組織因子和凝血因子X(jué)a），從而間接激活凝血系統(tǒng)。④腫瘤細(xì)胞分泌血管生長(zhǎng)因子使微血管通透性增加，腫瘤細(xì)胞生存的凝血因子可彌散人血管中，激活全身的凝血過(guò)程。⑤腫瘤細(xì)胞激活血小板，使血小板聚集和釋放反應(yīng)增加，進(jìn)而形成血栓；血小板可參與原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)和血管新生。⑥腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶激活物抑制物，使纖溶活性降低，也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從纖維連接蛋白上解離，參與組成重構(gòu)和細(xì)胞代謝，加速細(xì)胞浸潤(rùn)，由此會(huì)促進(jìn)或加重血栓形成。

　　化療藥物同樣可以促進(jìn)或加重血栓形成，可能的機(jī)制為：①腫瘤細(xì)胞死亡后可釋放促凝物質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子；②化療藥物引起血管內(nèi)皮損傷，啟動(dòng)內(nèi)皮促凝機(jī)制；③化療藥物可降低抗凝藥物，如蛋白C、蛋白S水平，增加Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制物水平；④化療藥物能誘導(dǎo)血小板活化和聚集；⑤化療還能直接誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上組織因子的釋放，并能下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白，降低纖維蛋白溶解反應(yīng)。

　　對(duì)化療期間血栓發(fā)生率最為準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)來(lái)自女性乳腺癌的研究。這些研究顯示化療聯(lián)合激素治療乳腺癌，血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升5%~7%，如對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者聯(lián)合化療則風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)18%，而未接受抗腫瘤治療的早期乳腺癌患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)（約0.5%）與一般人群（約0.1%）相比僅輕度升高。結(jié)果表明，化療使乳腺癌患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，尤其是晚期患者。多發(fā)性骨髓瘤患者接受沙利度胺單藥治療的血栓風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率低于5%，當(dāng)聯(lián)合地塞米松治療時(shí)血栓的發(fā)生率高達(dá)10%~20%，當(dāng)同步接受化療時(shí)則血栓的發(fā)生率高達(dá)20%~40%。目前研究較多的使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的化療藥物有順鉑、L-天冬酰胺酶、氟尿嘧啶，血栓發(fā)生率分別約8.4%~22.0%、4%~14%、15%~17%。

　　抗血管新生藥物聯(lián)合化療在腫瘤治療中越來(lái)越得到重視，但對(duì)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑是否增加血栓形成的危險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議。最近的一項(xiàng)Meta分析共納入20項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的13 026例患者，貝伐單抗聯(lián)合組與對(duì)照組發(fā)生動(dòng)脈血栓的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.46%（95% CI=1.11~1.93，P=0.007），顯示貝伐單抗治療使動(dòng)脈血栓的發(fā)生率明顯升高。而另外一項(xiàng)Meta分析卻得出相反的結(jié)論，該研究薈萃了10項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中化療聯(lián)合貝伐單抗血栓的發(fā)生率。最終的結(jié)果是聯(lián)合貝伐單抗并沒(méi)有增加化療患者血栓的發(fā)生率。

　　化療期間的各類支持治療也可增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、大劑量激素的使用等。最近的異性回顧性研究顯示在老年乳腺癌化療期間接受促紅素治療發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加（優(yōu)勢(shì)比=1.36；95% CI=1.05~1.75）。使用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子發(fā)生血栓的概率約為2.8%。生殖細(xì)胞腫瘤患者單療程使用地塞米松劑量超過(guò)80 mg是發(fā)生血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（優(yōu)勢(shì)比=3.5；95% CI=1.2~10.3）。化療期間留置中心緊密也是發(fā)生血栓的危險(xiǎn)因素，當(dāng)腫瘤患者留置中心靜脈導(dǎo)管時(shí)最常見(jiàn)發(fā)生上肢深靜脈血栓，經(jīng)外周插入中心靜脈導(dǎo)管者比頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈通路插入者發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)更大。

　　3 腫瘤患者化療期間抗凝治療的抗血栓作用

　　迄今為止，腫瘤患者接受化療期間預(yù)防性抗血栓治療有效性的隨機(jī)研究還非常有限。Levine等將接受標(biāo)準(zhǔn)化療的Ⅳ期乳腺癌患者隨機(jī)分為安慰劑組和低劑量華法林抗凝組，華法林目標(biāo)劑量為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值維持于1.3~1.9，血栓發(fā)生率安慰劑組為4.4%，華法林組為0.7%，相當(dāng)于減少了85%的血栓發(fā)生率。然而，華法林目前并沒(méi)有在臨床上常規(guī)用于預(yù)防化療相關(guān)性血栓，主要原因是需密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、與化療藥物（如氟尿嘧啶）直接的相互作用、化療不良反應(yīng)等因素給治療帶來(lái)困難。

　　在隨后的研究中，對(duì)接受化療的非臥床腫瘤患者采用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）進(jìn)程預(yù)防性抗凝治療并未證實(shí)臨床獲益。2005年歐洲研究者報(bào)道了兩項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)（TOPIC-1和TOPIC-2），分別評(píng)估了晚期乳腺癌患者和Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者使用LMWH（舍托肝素納）預(yù)防性抗凝的作用；將患者隨機(jī)分為L(zhǎng)MWH組（3 000 UI/d）和安慰劑組，治療為期6個(gè)月，每4周超聲檢查；血栓發(fā)生率LMWH組和安慰劑組分別為4.5%、8.3%（P=0.07），大出血的發(fā)生率分別為3.7%、2.2%。

　　Agnelli等（PROTECHT研究）針對(duì)非臥床晚期或局部進(jìn)展期實(shí)體瘤患者化療期間接受LMWH（那屈肝素鈣）預(yù)防性抗凝的大型隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究結(jié)果已經(jīng)公布，共納入1 150例，以2:1的比例隨機(jī)分為L(zhǎng)MWH組和安慰劑組，治療涵蓋整個(gè)化療期間或不超過(guò)4個(gè)月；LMWH組中共15例（2.0%）和安慰劑組381例中共15例（3.9%）發(fā)生血栓事件（P=0.02）。LMWH組中共5例（0.7%）和安慰劑組未發(fā)生大出血事件（P=0.18），兩組中發(fā)生小出血事件相似。

　　目前，最新的國(guó)際性診療指南并不建議非臥床腫瘤患者化療期間進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，除外多發(fā)性骨髓瘤接受沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療的患者。

　　4 腫瘤患者化療期間抗凝治療的抗腫瘤作用

　　已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，凝血的激活可提高腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力、轉(zhuǎn)移能力并促進(jìn)其生長(zhǎng)。由此，抗凝藥物的使用可能對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為產(chǎn)生潛在影響或改善患者預(yù)后。已有許多臨床研究評(píng)估了惡性實(shí)體瘤患者化療期間抗凝對(duì)生存和療效的影響，結(jié)果令人鼓舞，但目前仍無(wú)定論。

　　Lebeau等將肝素作為抗腫瘤制劑對(duì)227例小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行隨機(jī)臨床研究，化療聯(lián)合普通肝素治療組的完全緩解率明顯高于單獨(dú)化療組，分別為37%和23%（P=0.004），中位生存期在肝素組也明顯延長(zhǎng)（317 d：261 d，P=0.01），同時(shí)獲得更優(yōu)的1、2、3年生存期（分別為40%和30%，11%和9%和9%和6%）；亞組分析顯示，在局限期小細(xì)胞肺癌中取得生存獲益（P=0.03）而非廣泛期（P=0.31）。

　　Altinbas等對(duì)LMWH在小細(xì)胞肺癌患者中的作用進(jìn)行了評(píng)估，84 例小細(xì)胞肺癌患者被隨機(jī)分為接受化療環(huán)磷酰胺、表阿霉素和長(zhǎng)春新堿（CEV）組和CEV聯(lián)合LMWH（達(dá)肝素鈉）；第18周評(píng)價(jià)療效顯示化療聯(lián)合LMWH組的總反應(yīng)率優(yōu)于單獨(dú)化療組（分別為69.2%和42.5%，P=0.007）。此外，化療聯(lián)合LMWH組較單獨(dú)化療組無(wú)進(jìn)展生存顯著延長(zhǎng)（分別為10個(gè)月和6個(gè)月）。

　　Kakkar等（FAMOUS試驗(yàn)）對(duì)385例Ⅲ、Ⅳ期、預(yù)計(jì)生存超過(guò)3個(gè)月的腫瘤患者（包括乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、泌尿道腫瘤、胰腺癌、婦科腫瘤）隨機(jī)分為L(zhǎng)MWH（達(dá)肝素鈉）組和安慰劑組，接受為期12個(gè)月的治療，對(duì)同時(shí)是否接受化療未作出限制。結(jié)果顯示，LMWH組和對(duì)照組的1、2、3年生存率分別為46%、27%、21%和41%、18%、12%（P=0.19）。亞組分析顯示，預(yù)后相對(duì)良好的腫瘤患者（隨機(jī)分組后生存期超過(guò)17個(gè)月的患者）應(yīng)用抗凝藥物可獲得更長(zhǎng)的生存期，2、3年生存率與安慰劑組比較分別為78%、60%和55%、36%（P=0.03），而預(yù)后差的患者應(yīng)用抗凝藥物組和應(yīng)用安慰劑組的生存期無(wú)差異。

　　兩項(xiàng)正在研究中的臨床試驗(yàn)：FRAGMATIC研究是2009年起在英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)肺癌患者常規(guī)治療結(jié)合LMWH（達(dá)肝素鈉）大型Ⅲ期臨床研究，將入組6周內(nèi)確診的不同病理類型及不同分期的肺癌患者共2 200例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組和常規(guī)致治療聯(lián)合LMWH組治療24周，并隨訪觀察1~3年，評(píng)估LMWH對(duì)總生存率的影響。GASTRANO研究將共納入740例不能手術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者，隨機(jī)分為L(zhǎng)MWH（依諾肝素鈉）聯(lián)合化療組和單獨(dú)化療組，主要研究的是所有原因的死亡率和有癥狀靜脈血栓的發(fā)生率。最終的結(jié)果將為L(zhǎng)MWH在腫瘤患者聯(lián)合化療治療中的價(jià)值提供更有力的證據(jù)。

　　5 結(jié)語(yǔ)

　　抗凝藥物不但用于防御血栓發(fā)生，還具有潛在的改善患者預(yù)后的作用，所以化療期間使用抗凝藥物是合理的，但仍有很多重要的問(wèn)題有待解決，如不同類型、分期、預(yù)后的腫瘤患者抗凝治療的獲益情況，抗凝的不良反應(yīng)。抗凝需持續(xù)的時(shí)間、抗凝藥物的選擇等。（參考文獻(xiàn)：國(guó)際腫瘤學(xué)雜志2012年2月第39卷第2期《腫瘤患者化療期間的血栓形成及抗凝治療》周英 高勇）

TAG：腫瘤 血栓形成 藥物療法