患者福音：乳腺癌治療領域熱點展望 (一)

    雖然2010年乳腺癌的治療研究涉及諸多領域，但研究熱點將主要集中于靶向和個體化治療以及轉化性研究，包括抗HER2治療、抗血管生成治療以及PARP抑制劑治療等。靶向治療研究領域將持續升溫,繼續成為乳腺癌治療研究領域的亮點，新的靶向藥物將層出不窮。 

    熱點之一：抗HER2治療 

    曲妥珠單抗和拉帕替尼當屬兩顆耀眼明星 

    曲妥珠單抗療效佳但疑問尚存 

    雖然4項大型隨機分組臨床試驗（NASBP-31研究、NCCTG N9831研究、BCRIG006研究和HERA研究）已經證實輔助曲妥珠單抗對HER2+乳腺癌的療效，但尚未確定最佳給藥療程。在HERA試驗中，曲妥珠單抗對總生存（OS）的影響仍需繼續隨訪觀察。 

    HERA試驗比較了HER2+乳腺癌輔助化療與輔助化療后用曲妥珠單抗 1年或2年的療效。中位隨訪4年結果仍顯示1年曲妥珠單抗治療能夠繼續改善DFS。觀察組患者在揭盲后，采用曲妥珠單抗治療與不治療的患者相比，DFS和OS均有優勢。然而，由于觀察組中有許多患者選擇性換用曲妥珠單抗治療，因而有可能導致無法真實地反映兩組OS的差異。新的統計學方法逆刪失概率加權分析（IPCW）有望解決這一問題。 

    拉帕替尼聯合或序貫療效樂觀 

    對于HER2+的晚期轉移性乳腺癌（MBC），標準治療是采用含有曲妥珠單抗的方案。然而，表皮生長因子受體（EGFR）的過度表達也與患者的不良預后相關。在過度表達HER2的細胞，同時抑制EGFR和HER2，有相加作用。拉帕替尼可以同時作用于EGFR與HER2。拉帕替尼聯合卡培他濱二線治療HER2+晚期MBC的療效已經確定。拉帕替尼、曲妥珠單抗聯合化療或內分泌治療能明顯提高療效。新的1年中，有望獲得拉帕替尼聯合紫杉醇一線治療HER2+ MBC的結果。同時，拉帕替尼聯合其他細胞毒藥物、內分泌藥物及靶向藥物仍是研究熱點，部分結果也將發表。 


    拉帕替尼用于早期乳腺癌的全球多中心臨床試驗為TEACH試驗和ALTTO試驗。TEACH試驗主要選擇未接受曲妥珠單抗治療的HER2+的術后患者，旨在評估輔助拉帕替尼治療對HER2+乳腺癌是否有效，計劃入組3000例。ALTTO試驗亦選擇HER2+的術后患者，比較單用拉帕替尼、單用曲妥珠單抗、曲妥珠單抗序貫或聯合拉帕替尼的療效，計劃入組8000例。中國部分醫院也參加了這兩項臨床試驗。TEACH試驗近期將進行中期分析，而ALTTO試驗今年將完成入組。 

    其他抗HER2治療 

    聯合靶向治療 帕妥珠單抗能夠抑制HER2異源二聚體的形成，而曲妥珠單抗能抑制HER2同源二聚體,二者聯合可以提高抗腫瘤活性。目前正在進行的臨床試驗包括帕妥株單抗聯合曲妥珠單抗治療既往曲妥珠單抗+化療進展的MBC，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽與曲妥珠單抗+多西他賽一線治療HER2+ MBC的療效比較。 

    其他靶向藥物聯合，如HKI-272聯合曲妥珠單抗、血管生成抑制劑聯合抗HER2單抗、曲妥珠單抗聯合拉帕替尼等研究也正在進行之中。 

    開發新的靶向藥物 近年來，具有不同作用機制和活性的新的靶向治療藥物可以說是層出不窮。曲妥珠單抗-DM1（T-DM1）是一種融合了抗體和細胞毒藥物作用的新型靶向藥物。Ⅱ期臨床試驗結果表明，T-DM1單藥治療已經接受過蒽環類、紫杉類、曲妥珠單抗和拉帕替尼治療的MBC，有效率達到30%。基于這一令人鼓舞的結果，目前開展了一項比較T-DM1單藥、T-DM1+紫杉醇與曲妥珠單抗+紫杉醇治療HER2+ MBC的Ⅲ期臨床試驗。 

    Neratinib可同時作用于HER2和HER1。 Neratinib單藥、分別聯合紫杉醇、卡培他濱、長春瑞濱等Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗部分已經完成，初步結果令人鼓舞，對HER2+ MBC的有效率高達69％~84％。Neratinib聯合紫杉醇一線治療HER2+ MBC以及用于輔助治療的臨床試驗也已開始。 

    熱點之二：針對EGFR-TK的靶向治療 

    聯合化療的療效是否優于單藥有待明確 

    索拉非尼聯合化療進入Ⅲ期研究 

    小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是一種能夠抑制血管生成通路多靶點的藥物。 

    一項ⅡB期隨機雙盲對照研究（TIES試驗）比較了索拉非尼聯合紫杉醇與紫杉醇聯合安慰劑一線治療MBC的療效。結果顯示，索拉非尼組與安慰劑組的PFS分別為8.1個月與5.6個月（P=0.017），手足綜合征分別為55%和7%（全部），或30%和3%（Ⅲ級）。 


    另一項多中心隨機雙盲研究（SOLTI-0701試驗）評價了卡培他濱聯合索拉非尼或安慰劑治療MBC的療效。研究從2007年8月至2008年12月，共入組229例患者。結果顯示，索拉非尼組與安慰劑組的PFS分別為6.4個月與4.1個月（P=0.0006），手足綜合征分別為89%和63%（全部），或45%和13%（Ⅲ級）。 
 
    這些試驗的初步結果提示索拉非尼聯合化療的療效優于單用化療。擴大病例的隨機分組Ⅲ期試驗將確認索拉非尼聯合化療治療MBC的療效。 

    舒尼替尼聯合卡培他濱未見優勢 

    而一項比較舒尼替尼與卡培他濱聯合治療接受過蒽環類、紫杉類藥物治療MBC的Ⅲ期研究的中期分析結果顯示，舒尼替尼較卡培他濱療效并無優勢，而且卡培他濱的耐受性更好，該試驗已被中止。當然舒尼替尼與其他化療藥物聯合的Ⅲ期研究還在進行中。舒尼替尼聯合其他化療是否優于單用化療我們將拭目以待。 

    熱點之三：針對VEGF的靶向治療 

    貝伐單抗對經治MBC有效 
    貝伐單抗：可延長經治MBC的PFS

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