淺表性膀胱癌的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

   導(dǎo)讀：膀胱腫瘤是我國泌尿外科最常見的腫瘤，占全部惡性腫瘤的3.2％，且發(fā)病率逐年增高。在歐美一些國家，膀胱腫瘤的發(fā)病率也很高，在泌尿生殖系統(tǒng)中僅次于前列腺癌而居第二位。2004年美國約有60240例新診斷的膀胱腫瘤病例，而淺表性膀胱癌約占新診斷病例的70％［1］。

　　淺表性膀胱癌主要組織學(xué)類型為移行細(xì)胞癌，其他類型鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，均較少見。淺表性膀胱癌處理方法有：經(jīng)尿道手術(shù)、激光手術(shù)、膀胱內(nèi)灌注治療、基因治療、腫瘤疫苗等，應(yīng)根據(jù)淺表性膀胱癌分期和預(yù)后因素來選擇。淺表性膀胱癌基本治療目標(biāo)包括：去除存在的病灶、防止腫瘤復(fù)發(fā)和防止腫瘤復(fù)發(fā)后的進(jìn)展。

 

　　1 經(jīng)尿道切除術(shù)（TUR）
　　
　　TUR是治療表淺性膀胱癌的一種重要方法，主要適用于細(xì)胞分化好、直徑小于2cm的Ta期和T1期腫瘤。該術(shù)式具有操作簡單、所需時間短、不會造成腹壁種植、反復(fù)手術(shù)也不增加難度，患者的痛苦小、恢復(fù)快，保留了膀胱等優(yōu)點(diǎn)，易為醫(yī)生和患者接受。在正確選擇手術(shù)適應(yīng)癥并熟練掌握手術(shù)技術(shù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)尿道切除術(shù)可以獲得與膀胱部分切除術(shù)相同的腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率及患者生存率。但若僅單一采用TUR治療，術(shù)后3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為50％～70％［2］。
　　
　　對于Tis: TUR不能徹底切除腫瘤。早期膀胱切除具有很好的腫瘤特異生存。Huguet等［3］學(xué)者報道，在22例原位癌病例中，膀胱切除術(shù)5年特異性生存率達(dá)到80％，但會有40％－50％的過度治療率［4］。因此在診斷原位癌后先行保守治療還是早期膀胱切除術(shù)尚無統(tǒng)一意見。由于卡介苗(BCG)治療失敗的膀胱原位癌進(jìn)展為肌肉浸潤性癌是明顯的，且與治療失敗的療程數(shù)相關(guān)［5］。所以，膀胱根治術(shù)+尿流改道是BCG抵抗膀胱原位癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但是手術(shù)時機(jī)尚缺乏可靠證據(jù)。
　　
　　經(jīng)尿道手術(shù)并發(fā)癥少，主要是膀胱穿孔。注意控制膀胱灌注量，一般為80ml～150ml,實(shí)際上以膀胱粘膜皺褶剛好消失為止。并注意預(yù)防閉孔神經(jīng)反射，以減少膀胱穿孔發(fā)生。其他并發(fā)癥如切除不完全、損傷膀胱頸、尿道。在與輸尿管相近處手術(shù)宜電切不電凝，避免損傷輸尿管口。后期并發(fā)癥為膀胱攣縮、出血。
　　
　　淺表性膀胱腫瘤經(jīng)尿道切除術(shù)在具體應(yīng)用時可根據(jù)病變情況、術(shù)者熟練程度、醫(yī)院醫(yī)療條件選擇，目前有經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）、經(jīng)尿道電汽化術(shù)（TVBT）以及經(jīng)尿道膀胱電切加電汽化術(shù)（TURBT+TVBT）。

　　2 激光手術(shù)
　
　　激光治療淺表性膀胱癌可用凝固，也可用汽化。主要治療直經(jīng)小于2cm比較表淺和局限的腫瘤［6］。目前應(yīng)用于表淺性膀胱癌治療的激光主要有Nd：YAG釹和Ho:YAG鈥。
　　
　　與經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBt)相比，激光手術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)在于：(1)組織穿透深度小于0.5mm,無電切時的閉孔神經(jīng)反射,避免了膀胱穿孔等損傷。(2)由于鈥激光纖維柔軟、纖細(xì)，配合膀胱鏡上轉(zhuǎn)向器的控制或使用軟性內(nèi)窺鏡處理膀胱腫瘤幾無盲區(qū)，適應(yīng)證擴(kuò)大。(3)無出血，視野清晰，切除腫瘤準(zhǔn)確，鄰近組織損傷輕微，術(shù)后創(chuàng)面愈合快，留置導(dǎo)尿管時間短，手術(shù)甚至可以在門診完成。(4)無碳化組織脫落過程，術(shù)后出血極少，一般2～3天后即無明顯肉眼血尿（5）在切割汽化腫瘤的同時，可以封閉腫瘤蒂部周圍的淋巴管、血管，從而減少或避免癌細(xì)胞的擴(kuò)散；同時破壞脫落的癌細(xì)胞，并將創(chuàng)面周圍的癌細(xì)胞完全破壞，同時避免了種植和轉(zhuǎn)移。（6）年老體弱、有凝血機(jī)制障礙、安裝心臟起博器的患者也可耐受該手術(shù)。這些優(yōu)點(diǎn)使鈥激光治療表淺性膀胱癌具有特殊的優(yōu)越性。

　　3 膀胱內(nèi)灌注治療

　　3.1 免疫治療

　　1976年Morales等首先報告應(yīng)用BCG治療膀胱癌，使其死亡率和復(fù)發(fā)率明顯下降，開創(chuàng)了BCG治療膀胱癌的新紀(jì)元。此后BCG成為淺表性膀胱癌免疫治療和預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的最有效的方法之一。
　　
　　BCG灌注免疫治療不僅可以預(yù)防復(fù)發(fā)，而且可以防止某些腫瘤發(fā)展為肌層浸潤，但BCG有較大的毒性。BCG是高危腫瘤的首選藥物。雖然BCG經(jīng)膀胱內(nèi)灌注具有抗腫瘤和預(yù)防復(fù)發(fā)的療效，但怎樣正確應(yīng)用并沒有合適的標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為第一療程劑量要充足，復(fù)發(fā)病例常需要幾個療程的治療，其次是維持治療問題，維持治療對預(yù)防復(fù)發(fā)是否有效仍有一定的分岐。但BCG的應(yīng)用有效延緩了表淺性膀胱癌TUR術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展，并顯示了在防止復(fù)發(fā)上優(yōu)于其他膀胱內(nèi)化療藥物的特點(diǎn)［7］。盡管BCG的應(yīng)用取得了良好療效，但仍有約30％的患者對BCG無反應(yīng)，而且在有反應(yīng)的患者中，有約30%會復(fù)發(fā)和進(jìn)展，提示有必要進(jìn)一步改良淺表性膀胱癌的輔助治療。除了卡介苗還有很多非人源性的細(xì)茵，動物細(xì)胞提取物進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)，包括鑰孔戚血藍(lán)素（keyhole limpet hemocyamin）、深紅諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（Rubratin）、短小棒狀桿茵（Corynebacterium parvum）、草分枝桿菌細(xì)胞壁（My-cobacterial cell wall）等。

　　3.2 腔內(nèi)化學(xué)治療

　　輔助灌注化療是必須的，但關(guān)于使用的化療藥物以及方案尚未達(dá)到共識。灌注化療的主要目的是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)以及防止進(jìn)展,其中與臨床關(guān)系最密切的是腫瘤復(fù)發(fā)。灌注化療可以預(yù)防復(fù)發(fā)，但不能防止進(jìn)展，而且伴有輕度的副作用。
　　
　　膀胱內(nèi)術(shù)后灌注聯(lián)合化療藥物對于淺表性膀胱癌，可減少腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會及降低手術(shù)切除過程中癌細(xì)胞種植的可能性［8～9］。化學(xué)藥物 治療淺表性膀胱癌的范圍小于免疫治療,通常是當(dāng)BCG治療無效的，選擇使用絲裂霉素C、阿霉素、吡柔比量等。吉西他濱(gemcitabine)在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中被認(rèn)為對BCG治療無效的膀胱癌有較好療效［10］Bartoletti等［11］用gemcitabine腔內(nèi)化療對116例中高危SBC患者多中心Ⅱ期臨床評價表明，應(yīng)用gemcitabine 200mg/50ml每周一次連續(xù)6W，少數(shù)患者出現(xiàn)副作用，如尿急、頭昏、低熱、下腹疼痛或嗅覺異常。TUR術(shù)后隨訪1年，短期腔內(nèi)化療81.3%無腫瘤復(fù)發(fā)，其中75.0%(18/2。4)為中危和43.7%（7/16）為高危的BCG腔內(nèi)灌注抵抗者。
　　
　　目前所關(guān)注的是如何增加灌注藥物的作用效果，減低藥物局限和全身的毒副作用。在沒有更好的藥物進(jìn)入臨床運(yùn)用之前，調(diào)整藥物劑量、更好的藥物協(xié)同配伍組合，成為研究之重點(diǎn)。
　　4 其 他

　　4.1 細(xì)胞因子

　　細(xì)胞因子在免疫系統(tǒng)中作用復(fù)雜，從免疫細(xì)胞激活到直接對腫瘤的毒性作用，均有細(xì)胞因子的參與。應(yīng)用于淺表性膀胱癌臨床研究的細(xì)胞因子有IFN��α、IL��2、IL��12、IL��18和轉(zhuǎn)化生長因子等。其中IFN��α2b相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果最多。IFN��α2b可直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成，增加NK細(xì)胞的溶解潛能并增加MHC類分子在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，有較強(qiáng)的腫瘤殺傷作用。Papatsons AG等［12］在52例淺表性膀胱癌術(shù)后單用IFN��α2b腔內(nèi)灌注獲得了較好的效果，隨訪21個月腫瘤復(fù)發(fā)為28.3%，復(fù)發(fā)間隔時間為17.4月，和鹽酸米托蒽醌相比無明顯差別，而且副作用小，病人的耐受性好。當(dāng)然，使用細(xì)胞因子治療也有缺陷，即經(jīng)細(xì)菌生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子缺乏翻譯后修飾，會導(dǎo)致其內(nèi)不穩(wěn)定性增強(qiáng)及清除率升高,從而導(dǎo)致治療效能下降。為了彌補(bǔ)這一缺陷，只能增加使用劑量和反復(fù)給藥，但這又加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于BCG治療明顯優(yōu)于細(xì)胞因子的治療，因此細(xì)胞因子多被用來和BCG合用，以減少BCG治療的并發(fā)癥，改善其治療的效率。聯(lián)合BCG與細(xì)胞因子治療應(yīng)該有很好的前景。

　　4.2 基因治療

　　對膀胱癌的研究陸續(xù)出現(xiàn)了很多的染色體的損傷，包括9p、9q、11p、13q和17p等，這些片斷的損傷經(jīng)常會導(dǎo)致某些致癌基因的激活，擴(kuò)增和抑癌基因的失活表達(dá)下降。和膀胱癌有關(guān)的抑癌基因包括P53、RB、P16等。這些基因都成為膀胱腫瘤基因治療的靶點(diǎn)。其中p53的作用尤為重要，P53和膀胱癌的復(fù)發(fā)演進(jìn)和腫瘤細(xì)胞的耐藥方面都有密切的聯(lián)系。但膀胱癌的基因治療尚在起始階段。

　　4.3 腫瘤疫苗

　　膀胱腫瘤有很多種抗原：膀胱腫瘤抗原，（Bladder tumer antigen,BTA）、細(xì)胞核基質(zhì)蛋白（Nuclear matrin Protein,NMP22）、細(xì)胞粘附分了（Eadherins）、癌癥—睪丸抗原（cancer�瞭estis antigen,CTAg）、突變的P53抗原等，這些抗原在膀胱癌生物治療中都是有效的，其中癌癥—睪丸抗原在多種腫瘤組織中表達(dá)，而在睪丸，卵巢和胎盤除外的正常組織中無表達(dá)，它包括很多蛋白：MAGE、BAGE和GAGE家族以及SSX�玻病�SCP��1、LAGE|��1和NY�睧SO��1等，這是目前鑒定的腫瘤抗原中最多的一類，它們在膀胱癌細(xì)胞表面都有表達(dá)。

　　4.4 靶向治療

　　靶向治療是指通過基因組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)尋找分子靶標(biāo)，篩選合適靶向藥物進(jìn)行治療，如BcL��2和生存素的高表達(dá)與化療耐藥有關(guān)，RNAi能下調(diào)膀胱癌細(xì)胞內(nèi)BcL��2和生存素的表達(dá)，或能成為逆轉(zhuǎn)化療抗藥性的有效工具［13,14］，亦有利用SiRNA阻抑膀胱癌細(xì)胞內(nèi)PLK��1、Id��1和EphB4的表達(dá)，或應(yīng)用shRNAs靶向hTERT干擾膀胱癌T24細(xì)胞，均能有效抑制癌細(xì)胞增殖［15～18］。

　　4.5 光動力學(xué)療法

　　光動力學(xué)療法是一種增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物易感性的有效方法,它利用光敏劑選擇性地在腫瘤等增殖活躍部位聚集、滯留的特性，在相應(yīng)波長的光照下產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，而對正常組織損傷輕微，尤適于原位癌的輔助治療［19］。

　　4.6 加熱療法

　　用導(dǎo)管插入膀胱灌注預(yù)熱45℃的生理鹽水，利用腫瘤組織受熱力和水壓的雙重作用，使部分癌細(xì)胞消滅，本法配合手術(shù)切除或化學(xué)治療，可明顯提高療效［20］。

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