淺表性膀胱癌的治療現狀與進展

   導讀：膀胱腫瘤是我國泌尿外科最常見的腫瘤，占全部惡性腫瘤的3.2％，且發病率逐年增高。在歐美一些國家，膀胱腫瘤的發病率也很高，在泌尿生殖系統中僅次于前列腺癌而居第二位。2004年美國約有60240例新診斷的膀胱腫瘤病例，而淺表性膀胱癌約占新診斷病例的70％［1］。

　　淺表性膀胱癌主要組織學類型為移行細胞癌，其他類型鱗狀細胞癌和腺癌，均較少見。淺表性膀胱癌處理方法有：經尿道手術、激光手術、膀胱內灌注治療、基因治療、腫瘤疫苗等，應根據淺表性膀胱癌分期和預后因素來選擇。淺表性膀胱癌基本治療目標包括：去除存在的病灶、防止腫瘤復發和防止腫瘤復發后的進展。

 

　　1 經尿道切除術（TUR）
　　
　　TUR是治療表淺性膀胱癌的一種重要方法，主要適用于細胞分化好、直徑小于2cm的Ta期和T1期腫瘤。該術式具有操作簡單、所需時間短、不會造成腹壁種植、反復手術也不增加難度，患者的痛苦小、恢復快，保留了膀胱等優點，易為醫生和患者接受。在正確選擇手術適應癥并熟練掌握手術技術的基礎上，經尿道切除術可以獲得與膀胱部分切除術相同的腫瘤術后復發率及患者生存率。但若僅單一采用TUR治療，術后3～5年內復發率為50％～70％［2］。
　　
　　對于Tis: TUR不能徹底切除腫瘤。早期膀胱切除具有很好的腫瘤特異生存。Huguet等［3］學者報道，在22例原位癌病例中，膀胱切除術5年特異性生存率達到80％，但會有40％－50％的過度治療率［4］。因此在診斷原位癌后先行保守治療還是早期膀胱切除術尚無統一意見。由于卡介苗(BCG)治療失敗的膀胱原位癌進展為肌肉浸潤性癌是明顯的，且與治療失敗的療程數相關［5］。所以，膀胱根治術+尿流改道是BCG抵抗膀胱原位癌的標準治療方法，但是手術時機尚缺乏可靠證據。
　　
　　經尿道手術并發癥少，主要是膀胱穿孔。注意控制膀胱灌注量，一般為80ml～150ml,實際上以膀胱粘膜皺褶剛好消失為止。并注意預防閉孔神經反射，以減少膀胱穿孔發生。其他并發癥如切除不完全、損傷膀胱頸、尿道。在與輸尿管相近處手術宜電切不電凝，避免損傷輸尿管口。后期并發癥為膀胱攣縮、出血。
　　
　　淺表性膀胱腫瘤經尿道切除術在具體應用時可根據病變情況、術者熟練程度、醫院醫療條件選擇，目前有經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）、經尿道電汽化術（TVBT）以及經尿道膀胱電切加電汽化術（TURBT+TVBT）。

　　2 激光手術
　
　　激光治療淺表性膀胱癌可用凝固，也可用汽化。主要治療直經小于2cm比較表淺和局限的腫瘤［6］。目前應用于表淺性膀胱癌治療的激光主要有Nd：YAG釹和Ho:YAG鈥。
　　
　　與經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBt)相比，激光手術的主要優點在于：(1)組織穿透深度小于0.5mm,無電切時的閉孔神經反射,避免了膀胱穿孔等損傷。(2)由于鈥激光纖維柔軟、纖細，配合膀胱鏡上轉向器的控制或使用軟性內窺鏡處理膀胱腫瘤幾無盲區，適應證擴大。(3)無出血，視野清晰，切除腫瘤準確，鄰近組織損傷輕微，術后創面愈合快，留置導尿管時間短，手術甚至可以在門診完成。(4)無碳化組織脫落過程，術后出血極少，一般2～3天后即無明顯肉眼血尿（5）在切割汽化腫瘤的同時，可以封閉腫瘤蒂部周圍的淋巴管、血管，從而減少或避免癌細胞的擴散；同時破壞脫落的癌細胞，并將創面周圍的癌細胞完全破壞，同時避免了種植和轉移。（6）年老體弱、有凝血機制障礙、安裝心臟起博器的患者也可耐受該手術。這些優點使鈥激光治療表淺性膀胱癌具有特殊的優越性。

　　3 膀胱內灌注治療

　　3.1 免疫治療

　　1976年Morales等首先報告應用BCG治療膀胱癌，使其死亡率和復發率明顯下降，開創了BCG治療膀胱癌的新紀元。此后BCG成為淺表性膀胱癌免疫治療和預防術后腫瘤復發的最有效的方法之一。
　　
　　BCG灌注免疫治療不僅可以預防復發，而且可以防止某些腫瘤發展為肌層浸潤，但BCG有較大的毒性。BCG是高危腫瘤的首選藥物。雖然BCG經膀胱內灌注具有抗腫瘤和預防復發的療效，但怎樣正確應用并沒有合適的標準。一般認為第一療程劑量要充足，復發病例常需要幾個療程的治療，其次是維持治療問題，維持治療對預防復發是否有效仍有一定的分岐。但BCG的應用有效延緩了表淺性膀胱癌TUR術后復發及進展，并顯示了在防止復發上優于其他膀胱內化療藥物的特點［7］。盡管BCG的應用取得了良好療效，但仍有約30％的患者對BCG無反應，而且在有反應的患者中，有約30%會復發和進展，提示有必要進一步改良淺表性膀胱癌的輔助治療。除了卡介苗還有很多非人源性的細茵，動物細胞提取物進入臨床前或臨床試驗，包括鑰孔戚血藍素（keyhole limpet hemocyamin）、深紅諾卡氏菌細胞壁骨架（Rubratin）、短小棒狀桿茵（Corynebacterium parvum）、草分枝桿菌細胞壁（My-cobacterial cell wall）等。

　　3.2 腔內化學治療

　　輔助灌注化療是必須的，但關于使用的化療藥物以及方案尚未達到共識。灌注化療的主要目的是預防腫瘤復發以及防止進展,其中與臨床關系最密切的是腫瘤復發。灌注化療可以預防復發，但不能防止進展，而且伴有輕度的副作用。
　　
　　膀胱內術后灌注聯合化療藥物對于淺表性膀胱癌，可減少腫瘤復發的機會及降低手術切除過程中癌細胞種植的可能性［8～9］。化學藥物 治療淺表性膀胱癌的范圍小于免疫治療,通常是當BCG治療無效的，選擇使用絲裂霉素C、阿霉素、吡柔比量等。吉西他濱(gemcitabine)在Ⅱ期臨床試驗中被認為對BCG治療無效的膀胱癌有較好療效［10］Bartoletti等［11］用gemcitabine腔內化療對116例中高危SBC患者多中心Ⅱ期臨床評價表明，應用gemcitabine 200mg/50ml每周一次連續6W，少數患者出現副作用，如尿急、頭昏、低熱、下腹疼痛或嗅覺異常。TUR術后隨訪1年，短期腔內化療81.3%無腫瘤復發，其中75.0%(18/2。4)為中危和43.7%（7/16）為高危的BCG腔內灌注抵抗者。
　　
　　目前所關注的是如何增加灌注藥物的作用效果，減低藥物局限和全身的毒副作用。在沒有更好的藥物進入臨床運用之前，調整藥物劑量、更好的藥物協同配伍組合，成為研究之重點。
　　4 其 他

　　4.1 細胞因子

　　細胞因子在免疫系統中作用復雜，從免疫細胞激活到直接對腫瘤的毒性作用，均有細胞因子的參與。應用于淺表性膀胱癌臨床研究的細胞因子有IFN��α、IL��2、IL��12、IL��18和轉化生長因子等。其中IFN��α2b相關臨床試驗結果最多。IFN��α2b可直接抑制腫瘤細胞的增殖和血管生成，增加NK細胞的溶解潛能并增加MHC類分子在腫瘤細胞上的表達，有較強的腫瘤殺傷作用。Papatsons AG等［12］在52例淺表性膀胱癌術后單用IFN��α2b腔內灌注獲得了較好的效果，隨訪21個月腫瘤復發為28.3%，復發間隔時間為17.4月，和鹽酸米托蒽醌相比無明顯差別，而且副作用小，病人的耐受性好。當然，使用細胞因子治療也有缺陷，即經細菌生產的重組細胞因子缺乏翻譯后修飾，會導致其內不穩定性增強及清除率升高,從而導致治療效能下降。為了彌補這一缺陷，只能增加使用劑量和反復給藥，但這又加重了患者的經濟負擔。由于BCG治療明顯優于細胞因子的治療，因此細胞因子多被用來和BCG合用，以減少BCG治療的并發癥，改善其治療的效率。聯合BCG與細胞因子治療應該有很好的前景。

　　4.2 基因治療

　　對膀胱癌的研究陸續出現了很多的染色體的損傷，包括9p、9q、11p、13q和17p等，這些片斷的損傷經常會導致某些致癌基因的激活，擴增和抑癌基因的失活表達下降。和膀胱癌有關的抑癌基因包括P53、RB、P16等。這些基因都成為膀胱腫瘤基因治療的靶點。其中p53的作用尤為重要，P53和膀胱癌的復發演進和腫瘤細胞的耐藥方面都有密切的聯系。但膀胱癌的基因治療尚在起始階段。

　　4.3 腫瘤疫苗

　　膀胱腫瘤有很多種抗原：膀胱腫瘤抗原，（Bladder tumer antigen,BTA）、細胞核基質蛋白（Nuclear matrin Protein,NMP22）、細胞粘附分了（Eadherins）、癌癥—睪丸抗原（cancer�瞭estis antigen,CTAg）、突變的P53抗原等，這些抗原在膀胱癌生物治療中都是有效的，其中癌癥—睪丸抗原在多種腫瘤組織中表達，而在睪丸，卵巢和胎盤除外的正常組織中無表達，它包括很多蛋白：MAGE、BAGE和GAGE家族以及SSX�玻病�SCP��1、LAGE|��1和NY�睧SO��1等，這是目前鑒定的腫瘤抗原中最多的一類，它們在膀胱癌細胞表面都有表達。

　　4.4 靶向治療

　　靶向治療是指通過基因組學，蛋白質組學和代謝組學技術尋找分子靶標，篩選合適靶向藥物進行治療，如BcL��2和生存素的高表達與化療耐藥有關，RNAi能下調膀胱癌細胞內BcL��2和生存素的表達，或能成為逆轉化療抗藥性的有效工具［13,14］，亦有利用SiRNA阻抑膀胱癌細胞內PLK��1、Id��1和EphB4的表達，或應用shRNAs靶向hTERT干擾膀胱癌T24細胞，均能有效抑制癌細胞增殖［15～18］。

　　4.5 光動力學療法

　　光動力學療法是一種增強腫瘤細胞對化療藥物易感性的有效方法,它利用光敏劑選擇性地在腫瘤等增殖活躍部位聚集、滯留的特性，在相應波長的光照下產生光化學反應殺傷腫瘤細胞，而對正常組織損傷輕微，尤適于原位癌的輔助治療［19］。

　　4.6 加熱療法

　　用導管插入膀胱灌注預熱45℃的生理鹽水，利用腫瘤組織受熱力和水壓的雙重作用，使部分癌細胞消滅，本法配合手術切除或化學治療，可明顯提高療效［20］。

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