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多吉美治療腎癌的III期臨床研究

來源：研究者手冊第六版作者：百濟瀏覽：發布時間：2007/3/13 15:29:00

在I期和II期臨床研究中觀察到的初步抗腫瘤活性促使決定對Sorafenib治療腎癌、惡性黑色素瘤、肝細胞癌和非小細胞肺癌進一步行臨床III期研究。

索拉非尼用于治療晚期腎細胞癌的Ⅲ期臨床研究(TARGETs)是腎癌研究有史以來規模最大的隨機安慰劑對照研究。正是基于這項研究結果,美國FDA于2005年12月20日快速批準了索拉非尼作為晚期腎細胞癌的治療藥物,這也是美國FDA 13年來第一次批準治療腎癌的藥物。在一項大規模Ⅲ期臨床試驗中, 索拉非尼組的疾病無進展生存期較安慰劑組延長了一倍,分別為5.8 和2.8個月,臨床受益率分別為84%和55% (P=0.00001),且病人的生活質量顯著改善。

Sorafenib治療腎癌的有效性主要由一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（研究11213）得出，另一項隨機非連續性研究——Sorafenib 治療結直腸癌和包括腎癌在內的其他多種腫瘤的研究100391也提供了部分資料。

研究11213

這項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究在觀察到約363例無進展生存的患者后進行了無進展生存（PFS）分析。為了進行PFS分析，事先指定了一間專門的影像學中心對患者的影像學資料進行獨立審核。無進展生存時間指的是從患者參加隨機分組起到影像學或臨床發現腫瘤進展或患者死亡（以先發生者為準）之間持續的時間。

對意向性分析（ITT）人群進行的初步無進展生存分析（經獨立影像學專家復核）的資料見表5-9。在經影像學證實的342例無進展生存患者中有281例屬影像學進展（經獨立影像學專家復核），15例為臨床進展，46例死亡（事先未發現疾病進展）。

表5-9：研究11213經獨立影像學證實的無進展生存情況

（分析人群：意向分析集）

參數	Sorafenib組（共384例）	安慰劑組（共385例）
總進展例數	147（38.3%）	195（50.6）
無進展生存總數	237（61.7%）	190（49.4）
中位無進展生存期（天）	167	84
中位PFS的95%置信區間（天）	139-174	78-91
危險比（Sorafenib組/安慰劑組）	0.44（P＜0.000001）
危險比的95%置信區間	0.35-0.55

安慰劑組的患者中位無進展生存期為84天，Sorafenib組中位無進展生存期為167天。分層log-rank分析雙側P值＜0.000001。估計的危險比（指Sorafenib組患者相比安慰劑組患者疾病進展的危險性大小）為0.44（95%置信區間CI值為0.35-0.55），也就是說Sorafenib組的患者比安慰劑組患者疾病進展的風險下降了56%。圖5-2是兩組無進展生存的Kaplan-Merier生存曲線。

圖5-2：研究11213中經獨立影像學證實的無進展生存曲線

（分析人群：意向治療分析集）

隨機分組后3個月時，Sorafenib組患者無進展生存率為75%（95%置信區間為70%-80%），安慰劑組無進展生存率為43%（95%置信區間為36%-49%）。6個月時Sorafenib組患者無進展生存率為37%（95%置信區間為29%-45%），安慰劑組無進展生存率為17%（95%置信區間為11%-23%）

從人口統計學、基線期和預后指標等方面對經獨立影像學證實的無進展生存進行了分層分析。計算每一亞組中疾病進展的危險比（Sorafenib組/安慰劑組）及其95%置信區間，危險比小于1說明Sorafenib有效。圖5-3中表明每個分析的亞組中危險比均明顯小于1。

圖5-3：研究11213中各亞組患者的無進展生存情況

疾病進展時間（TTP）指的是患者從參加隨機分組開始到發現疾病進展或到最后一次被確定疾病尚未進展之間的時間。經過獨立影像學證實的中位疾病進展時間在安慰劑組患者是84天，而在Sorafenib組患者是168天（P＜0.000001）。估計危險比（Sorafenib／安慰劑）為0.40，即Sorafenib組的患者與安慰劑組的患者相比疾病進展的風險降低了60%。

在基線期后實際參加腫瘤評估的574例患者中，293例屬Sorafenib組，281例屬安慰劑組。對每一例患者目標病灶大小退縮的最大值進行了評估。圖5-4列出了患者從基線期后腫瘤縮小的最大百分比，每一例患者的數據均用圖中的一個直條表示。大多數患者病灶縮小并未達到實體腫瘤反應標準（RECIST）中的緩解標準，但在Sorafenib組患者中有74%出現不同程度的腫瘤縮小，而安慰劑組中僅有20%。

圖5-4：研究11213中患者目標病灶經獨立影像學證實縮小的最大百分比