腦膠質瘤放療進展

導讀：生長于顱內的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質發生的原發性腦瘤和由身體其他部位轉移至顱內的繼發性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內壓升高,威脅人的生命，而顱內壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發生腦轉移，因此要格外關注。

腦膠質瘤放療進展《中華實用醫藥雜志》2006年11月6卷22期 綜述  

    【摘    要】  腦膠質瘤由于侵襲性強，與腦組織無明顯分界，手術難以徹底切除，易復發、死亡率高。療效目前仍不理想，術后放療非常重要。本文主要將目前高、低分級腦膠質瘤放射治療的新進展做一綜述。
    【關 鍵 詞】  放射治療；腦膠質瘤
    【Abstract】  It is difficult to resect completely brain of glioma with surgery because of the characteristic of strong invasion and no obvious verge with the brain tissue， and result in easily recurrent、 high mortalityUntil now， there are still low efficacy for brain gliomas therapy， radiotherapy is important for patients after surgery This paper make a summary of current progress for radiotherapy of brain gliomas
【Key words】  radiotherapy； brain gliomas
腦膠質瘤分為低分級和高分級兩種，低分級（low-grade glioma，LGG）包括Ⅰ～Ⅱ級膠質瘤、毛細胞型，星型及原漿型細胞瘤、少枝膠質細胞瘤等，約占顱內腫瘤的10%～15%，生存時間約5～10年。高分級膠質瘤（high-grade glioma， HGG）包括Ⅲ～Ⅳ級膠質瘤、惡性間變膠質瘤、髓母細胞瘤等，在原發腦瘤中占35%～45%［1］，好發于20歲后的成人，生存時間約1年，多于治療數月后復發。腦膠質瘤治療以外科手術為主，但難以徹底切除，術后放療非常重要，現將目前的進展情況做一綜述。
　　1  高分級膠質瘤高分級膠質瘤惡性程度高，呈浸潤性生長，外科難以徹底切除，局部復發經常導致手術失敗。
　　故如何提高腫瘤局部控制率是提高患者生存率的重要因素，現多主張綜合治療，但療效仍難令人滿意，術后放射治療現已成為重要手段，但長期生存率仍未明顯提高。
    11  常規放射治療技術  給予腫瘤床及周圍水腫帶外放2cm區域照射46~50Gy，然后瘤外放2cm區域補量10~14Gy。常規放療劑量小于60Gy，生存率降低；大于60Gy， 放射性腦損傷增加，二者生存率無差異［2，3］。擴大照射野，或改變劑量分割方式均未明顯提高生存率。有學者［4］對147例膠母細胞瘤術后放療，一組為全腦照射44~50Gy后縮野補量至56~70Gy；另一組局部野照射后縮野補量至61~70Gy，結果局部組生存率大于全腦組（P=0046）。還有學者［5］探討放化療結合的模式，術后放療55~70Gy后加2~4次卡氮芥（BCNU）與放療對比，間變性星形細胞瘤（anaplastic astrocytoma，AA）患者中位生存率由235個月升至314個月， 多形性成膠質細胞瘤 （glioblastoma multiforme，GBM）患者由118個月增至328個月。但Halperin等［6］用絲裂霉素化療加常規放療612Gy，結束后改為BCUN，6-巰基嘌呤（6-MP）繼續化療，未提高療效。
    12  非常規分割放療技術  由于膠質瘤影像學檢查常常伴壞死區，在其周圍可能存在乏氧細胞，常規放療劑量達不到殺死乏氧細胞的目的，而超分割放療可提高腫瘤組織照射劑量與正常腦組織可耐受劑量的增益比。Nelson等［7］報道，2次/d，12Gy/次，總劑量648、72、768、816Gy作遞增研究顯示，中位生存期以72Gy組最長為14個月，且超分割７2Gy的放射損傷與常規放療60Gy相近。病理分類后發現，對多形性成膠質細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）患者各劑量組15年生存率無明顯差異，但間變性星形細胞瘤(anaplastic astrocytoma，AA)患者72Gy組最好，中位生存期499個月，再增加劑量中位生存期反而降低（768Gy組304個月，816Gy組334個月）。此外2次分割間隔4～44h的患者生存優于間隔45～8h者（各個劑量組均提高，尤以645Gy組差異大，間隔短者中位生存期123個月，間隔長者77個月），這與早期Shin等［8］的結果一致，Shin采用３次/d，089Gy/次，間隔35h，放療50Gy，一、二年生存率均較常規放療50Gy組高。Jeremic等［9］采用12Gy/次，2次/d，間隔45h，總劑量72Gy治療AA患者［放療后4周給BCNU＋甲基芐肼（POB）+長春新堿（VCR）+順鉑（DDP）化療］，取得很好療效，三年生存率和三年無進展生存率分別達83％、70％。而Carsten等［10］近期對已發表的超分割或加速超分割的21個臨床試驗數據進行統計，其中17個試驗12～18Gy/次，2～3次/d；4個試驗采用19～265Gy，2～3次/d，沒有一個臨床試驗報道超分割或加速分割技術可明顯提高患者生存率。腦組織的放射性損傷在45h內已基本修復，而腫瘤的亞致死性放射性損傷在照射45h后不久已修復得相當完全。在總劑量較低，短分割所引起的腦組織放射性損傷的增加量尚在可耐受范圍內時，短分割間隔可延長患者生存期。但不同分割劑量、不同總劑量、照射范圍與腦組織能耐受的分割間隔的關系尚有待進一步研究。
    13  精確放療  研究顯示，三維適形或調強放射治療即使劑量提高至90Gy，其生存率仍無明顯提高。Chan等［11］報道共109例高分級膠質瘤術后患者分別接受三維適形放射治療70Gy，80Gy和90Gy（均為常規分割，2Gy/次，5次/周），其中位生存期分別為139、129和117個月，2年生存率分別為25％、146％、129％，差異均無統計學意義。而Nakagawa等［12］對38例多形膠母細胞瘤術后患者分別進行三維適形放射治療90Gy與60～80Gy（中位685Gy），雖然高劑量組較低劑量組靶區內復發明顯降低（31％ vs 84％），但2年生存率卻有所下降（22％ vs 40％）。Cardinale等［13］對12例患者采用常規放療44Gy/33d，并用立體放射外科（SRS）同期加量36Gy/33d［12Gy/(次・周），連續3周］，總劑量80Gy，3例AA，9例GBM，中位生存期分別為33個月和16個月。沒有明顯急性放射反應。由于SRS自身的局限性，現有研究多選取本來就預后稍好的小病灶患者，療效因病例較少尚難下結論，病灶較大者更應慎用。精確放療技術主要應用于保護正常腦組織，如常規放療后的補量照射，應尋找更佳的劑量、劑量分割及正常組織的耐受性以提高療效。近年來，研究將PET應用于放射治療靶區勾畫是一項新技術，Grosu等［14］對30例術后的膠質瘤患者（其中26例為高分級膠質瘤）適形放療前進行MRI和PET檢查，發現有7例患者的PET的增強像在MRI的增強像外有異常信號，依據PET勾畫的GTV體積超過依據MRI勾畫的GTV體積的33％。PET影像可更真實地反映腫瘤的浸潤范圍，使GTV勾畫更為精確，有利于提高放療療效并更好地保護正常組織。
14  間質放療  顱內腫瘤間質放療（Intracranial Interstitial or Intracavatary Irradiationor Interstitial Brachytheraphy，BT）與傳統手術相比具有安全、副作用輕、并發癥少的優點，與目前治療顱內病灶的X刀或伽瑪刀相比，BT可反復使用，價格低，現已成為現代神經外科的熱點之一［15］。1951年Leksell用放射性同位素膠治療腦腫瘤。1958 年Mundinqer用立體定向方法將182Ta置入腦腫瘤內取得一定效果，同位素的出現進一步促進后裝技術的發展，隨著計算機技術的發展和CT、MR、DSR等儀器的應用，腫瘤的大小、體積、位置都可計算。為 BT的發展提供了科學方法。目前常用于BT的放射性同位素：32P 、90Y、125I、192Ir、198Au， 32P 和90Y以膠體形式用于臨床，主要用于治療囊性腫瘤。125I和192Ir以固體顆粒或金屬絲形式用于臨床，治療實質性腫瘤。Mundinger［16］等分別用125I、192Ir對腦干惡性膠質瘤進行間質放療，隨訪發現前者療效較后者好。Ostertag［17］對539例顱內腫瘤用125I內放療，發現對瘤細胞分化高，腫瘤邊界清楚的實體腫瘤療效最好。Zamorano［18］通過用高劑量率（40cGy/h）和低劑量率（4~7cGy/h）對惡性腫瘤進行治療，表明低劑量率可使患者能承受高達100~120Gy內照射和5000cGy外照射。Backlund［19］治療顱咽管瘤囊壁吸收劑量為20000~30000cGy，可以最大限度減少腫瘤復發和丘腦下部及顱神經的損害，故治療顱咽管瘤時多用20000~30000cGY，而囊性膠質瘤多用40000cGy或更高。Shrieve［20］等認為治療效果和病人的一般情況、瘤周圍的水腫程度、年齡、及手術切除程度直接相關，Agbi［21］等認為腫瘤復發往往源于植入源的邊緣和遠離放射的腫瘤細胞。BT對顱內腫瘤尤其中線結構和手術難以切除的腫瘤治療，提供了一個安全可靠的手段，但還不能達到根治目的，其作為一種物理治療方法，對腫瘤組織代謝和周圍正常腦組織和神經有多大程度的影響等深層關系，從分子水平進行研究的報告較少。總之， BT具有巨大發展潛力，隨著方法的改進，有著廣闊的前景。
　　2  低分級膠質瘤低分級膠質瘤完全切除術后一般不做放射治療。
　　手術是低分級膠質瘤的主要治療手段，雖然常可獲得較長的生存期，但大部分患者最終因為腫瘤復發或進展、或腫瘤惡性程度提高而死亡。目前，術后放療是最主要的輔助治療手段，對于未完全切除術后的早期行放射治療，還是等腫瘤進展或復發后行放射治療還存在較大爭議。
    21  不同時期放療的比較  部分回顧性研究表明術后早期放射治療可提高5年生存率約20％，但還沒有一個前瞻性研究證明術后早期放射治療可明顯提高患者存在率［22］。EORTC對311例低分級膠質瘤成年人患者進行隨機研究，一組為術后放射治療組，在術后8周內給予瘤床及邊緣1~2cm區域54Gy局部照射；另一組為觀察組，在觀察期間有65％患者因腫瘤復發或進展而接受了放射治療，中位隨訪5年，結果顯示術后放射治療組的無進展率提高了7％（44％ vs 37％，P＝002），但生存率差異無統計學意義，術后放射治療組的5年生存率為66％，觀察組為63％［23］。然而，考慮低分級膠質瘤生存期較長，無進展率的提高是否轉化為更長期生存率的提高值得進一步研究。
22  放療技術  照射范圍包括病灶邊緣2~3cm區域，一般不主張采用左右對穿照射野，應盡可能保護對側正常組織結構（劑量應小于36Gy）。目前，對于放療的最佳劑量尚有爭議，但大部分學者主張采用５0～54Gy。1986~1994年，腫瘤放射治療組（RTOG）與北方中心癌癥治療組（NCCT）及美國東部腫瘤協作組（RTOOG）聯合進行了一項隨機臨床試驗，將203例低分化膠質瘤術后患者分為兩組，低劑量組在瘤床及其邊緣2cm區域接受504Gy照射，高劑量組照射504Gy后在瘤床及其邊緣1cm區加144Gy，結果低劑量組與高劑量組的5年生存率分別為72％與65％（P＝048），無進展生存率分別為55％與52％（P＝065）；嚴重腦損傷（如放射性腦壞死）發生率低劑量組為2％，高劑量組為10％［24］。與此相似， EORTC的一項大型隨機對照研究也顯示低度惡性質瘤術后局部照射45Gy與594Gy的生存率無明顯差異，但高劑量組中樞神經系統功能水平低于低劑量組，有更高的不適感、疲倦感和失眠發生率［25］。低分化膠質瘤患者的生存期較長，發病年齡較輕，因此降低治療并發癥，提高患者存在質量具有重要意義。目前利用適形放射治療或調強放射治療可適當縮小照射靶區以保護周邊正常組織，一般常規分割，文獻報道其生存率與常規放療相當。Rakesh等［26］采用適形放射治療26例未完全切除或復發的低分化膠質瘤或良性腦瘤的青少年，計劃靶區（PTV）為影像學病灶外7～10mm，給予54Gy/30次，結果2年生存率為100％，3年生存率為96％。放射治療過程中出現脫發、腦水腫等急性反應及神經損傷、內分泌失調等慢性損害比常規放射治療少。Merchant等［27］報道對38例低分級星形細胞瘤兒童患者采用適形放射治療54Gy，PTV為腫瘤區外放15mm，中位隨訪17個月有4例出現復發，其中3例為靶區內復發。這一靶區已足夠有利于保護正常組織。總之，腦惡性膠質瘤的治療是一個急需解決的問題，依靠外科盡可能多地切除腫瘤，然后按病理及患者年齡等給予不同程度的放療。常規分割６0Gy，超分割72Gy的放射損傷都是可以接受的。但單靠在不引起腦毒性范圍內提高外照射劑量對生存期無明顯影響，外照射后用SRS或間質放療補充局部劑量是安全可行的，是目前提高局部劑量到足夠改善生存期的途徑之一。值得進一步研究，尤其要注意適應證和腦壞死并發癥。提高局控率是提高生存率，改善生活質量的關鍵。
　　【參考文獻：略】




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