惡性腦腫瘤化療新動態(tài)：分子靶向治療

導(dǎo)讀：生長于顱內(nèi)的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質(zhì)發(fā)生的原發(fā)性腦瘤和由身體其他部位轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的繼發(fā)性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內(nèi)壓升高,威脅人的生命，而顱內(nèi)壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此要格外關(guān)注。

惡性腦腫瘤化療新動態(tài)：分子靶向治療
陳忠平



概要 惡性腦腫瘤特別是膠質(zhì)瘤，采用傳統(tǒng)方法還是難以治愈。針對腫瘤細胞內(nèi)傳導(dǎo)通路（包括腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等）上的特異（或相對特異）分子的靶向治療是近年的研究熱點，這種分子靶向治療特異的攻擊腫瘤細胞而對正常細胞無損害，有望是傳統(tǒng)細胞毒化療以外的腫瘤化學(xué)治療的突破口。

1 靶向血小板衍生的生長因子/受體 越來越多的研究表明血小板衍生的生長因子（PDGF）及其受體（PDGFR）是影響膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化過程的重要癌基因。針對PDGFR的分子靶向治療策略包括單克隆抗體、可溶性受體、反義分子和小分子抑制劑。SU101是應(yīng)用于腦腫瘤的第一個小分子PDGFR信號傳導(dǎo)抑制劑，臨床I期該藥可以耐受，并且有抗膠質(zhì)瘤活性。另一個很有希望的抑制PDGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑是imatinib (Gleevec)。Imatinib通過阻斷酪氨酸激酶受體的ATP結(jié)合位點，抑制酶活性和干擾受體介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)。臨床前研究表明，imatinib可抑制膠質(zhì)瘤細胞系及裸鼠體內(nèi)移植瘤的生長。北美腦腫瘤協(xié)會（NABTC）已經(jīng)進行了imatinib的臨床I期、II期研究。

2 靶向表皮生長因子受體 表皮生長因子受體（EGFR）是非常吸引人的膠質(zhì)瘤分子治療靶點。EGFR也與膠質(zhì)瘤患者對放療、化療的抵抗及預(yù)后和生存密切相關(guān)。cetuximab (IMC-C225) 是抗EGFR人/鼠嵌合IgG1單克隆抗體，和EGFR的細胞外區(qū)域有更高親和性，從而阻止配體和EGFR結(jié)合，阻斷配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶活化。目前，完全人源化的單抗EMD-72000治療EGFR陽性的實體瘤的臨床試驗尚在進行之中。研究最徹底的靶向EGFR的治療是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括gefitinib(Iressa)和erlotinib(Tarceva)等。所有這些藥物通過競爭性抑制EGFR酪氨酸激酶胞內(nèi)區(qū)ATP結(jié)合位點而起作用。Gefitinib治療膠質(zhì)瘤已經(jīng)進行了動物模型、臨床I和II期研究。NABTC進行了 gefitinib治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的臨床I/II期研究。Erlotinib治療膠質(zhì)瘤的臨床研究也在進行中，包括Erlotinib單獨或聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤病人，Erlotinib聯(lián)合放療等。

3 靶向法呢酰基轉(zhuǎn)移酶 酪氨酸激酶受體，如EGFR、PDGFR活化信號的傳導(dǎo)部分由Ras/Raf/MAP通路介導(dǎo)。特異地抑制法呢酰基轉(zhuǎn)移酶就可以阻斷Ras蛋白的功能。兩個法呢酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FT inhibitors, FTIs）：tipifarnib(R115777, Zarnestra)和SCH66336在惡性膠質(zhì)瘤中被評估。研究較深入的是Zarnestra。

4 靶向血管內(nèi)皮生長因子/受體 腫瘤的生長依靠血管生成。血管生成因子和血管內(nèi)皮細胞上的受體結(jié)合促使血管內(nèi)皮增殖和移行，啟動血管生成。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）在膠質(zhì)瘤中過表達，尤其在膠質(zhì)母細胞瘤。PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK)是口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，也有較弱的阻斷PDGFR的作用，可以干擾由VEGFR和PDGFR介導(dǎo)的血管生成，在治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤病人的臨床I期研究中，1200－1500mg/天的劑量耐受性好，31例可評價病人中65％SD，1例PR。PTK/ZK聯(lián)合替莫唑胺及PTK/ZK聯(lián)合洛莫司丁的臨床I期研究正在進行中，PTK/ZK聯(lián)合替莫唑胺的初步結(jié)果表明，PTK/ZK的耐受性好，有抗腫瘤活性，11例中5例SD。

5 靶向基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是依賴鋅的肽鏈內(nèi)切酶。MMPs通過降解基底膜和細胞外基質(zhì)成分，從而有利于腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。MMPs在膠質(zhì)瘤中表達增加，其表達和膠質(zhì)瘤級別及侵襲能力相關(guān)，在高級別膠質(zhì)瘤有較高水平表達；且有重要預(yù)后價值，與復(fù)發(fā)風(fēng)險密切相關(guān)。抑制MMPs的治療是迄今為止最有希望的減少膠質(zhì)瘤侵襲的靶向治療方法。

Marimastat(BB-251) 屬于膠原肽類似物，是一個低分子量基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(matrix metalloproteinases inhibitors, MMPIs)。通過螯合鋅離子在MMPs活化位點而抑制MMP-1,-2,-3,-7和-9的酶活性。在一個雙盲、安慰劑對照的研究中，對進展病人的亞組分析中，Marimastat聯(lián)合PCV方案與安慰劑聯(lián)合PCV方案比較，能夠顯著延長自進展以后的中位生存時間（8.3比4.5個月）。Marimastat聯(lián)合放射外科治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤病人的臨床II期研究表明，與歷史對照相比，間變星型細胞瘤病人的中位TTP和生存時間有微小獲益。在另外一項獨立的Marimastat聯(lián)合替莫唑胺治療進展的膠質(zhì)母細胞瘤病人的臨床II期研究中，與歷史對照比較，聯(lián)合治療可以有效延長6個月PFS。Metastat(CMT-3,COL-3)是化學(xué)修飾的四環(huán)素類似物，能抑制MMP-2和MMP-9的活性。治療復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤的臨床I/II期研究正在進行中。
來源：腫瘤化療網(wǎng)
 

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