轉移性結直腸癌抗血管生成治療

導讀：結腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變預后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內我國屬于低發區，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預防結直腸癌的最佳方法。中西醫結合治療相互相承，中醫不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

    在羅氏制藥公司的衛星會上，巴西圣保羅USP醫院保羅•霍夫教授報告了有關轉移性結直腸癌抗血管生成治療研究進展。
    2004年，靶向血管內皮細胞生長因子（VEGF）抑制劑——貝伐單抗的臨床應用，使轉移性結直腸癌（mCRC）治療策略發生了革命性變化，貝伐單抗是目前唯一一個被證實可改善轉移性結直腸癌（mCRC）患者生存的生物制劑。化療聯合貝伐單抗的治療，無論是一線還是二線治療，患者總生存率（OS）均較單純化療組顯著提高（圖1）。研究還顯示，貝伐單抗一線治療轉移性結直腸癌（mCRC），患者生存獲益不受生物標志物（KRAS、BRAF、P53）狀態的影響。
    2009年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤專題討論會上報告的研究充分證實了貝伐單抗治療對轉移性結直腸癌（mCRC）患者總生存率顯著提高的重要影響。該研究比較前貝伐單抗時代（2003-2004年）和貝伐單抗時代（2006年）轉移性結直腸癌（mCRC）患者生存率的差異。

    在2003-2004年（n=448例），僅5.9%的轉移性結直腸癌（mCRC）患者在標準化療方案基礎上接受貝伐單抗治療，而2006年（n=969例），該比例達30.6%，轉移性結直腸癌（mCRC）患者的生存期由18.6個月顯著延長到23.6個月（P<0.001）。
    BRiTE研究是一項觀察貝伐單抗一線治療進展期CRC的Ⅳ期、非隨機、開放性、多中心臨床研究。該研究納入1953例患者，其中642例接受貝伐單抗聯合化療治療，化療方案廣泛使用的為FOLFOX［5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸（LV）+奧沙利鉑］、FOLFIRI（5-FU/LV+伊立替康）和IFL（伊立替康+5-FU/LV））。
    結果顯示，未接受化療者生存期僅為12.6個月，接受化療者為19.9個月，而接受化療+貝伐單抗治療者則長達31.8個月。該研究為貝伐單抗聯合化療方案能給進展期轉移性結直腸癌（mCRC）患者帶來益處提供了強有力證據。
    BEAT是一項Ⅲb期臨床研究，共有41個國家的1927例患者入組。結果顯示，在貝伐單抗聯合化療期間，肝轉移灶切除率達7.6%，無殘留病變切除（R0切除）率達6%。R0顯著改善患者預后。患者可耐受貝伐單抗相關不良事件。
病例討論
    轉移性結直腸癌（mCRC）一線治療策略：正在形成中的標準治療方案
    病歷簡介：患者男性，45歲，近3個月出現間歇、彌漫性腹痛，體重下降7.5 kg。便潛血陽性，缺鐵性貧血，明顯的下腹部包塊。結腸鏡檢查示升結腸同心性腫塊，鏡檢易通過，無出血臨床證據。腹部CT示升結腸腫塊，大量累及盲腸呈結節，肝兩葉多處轉移灶。肝活檢示腺癌與結直腸部位、病理結果一致，KRAS 野生型。患者無嚴重合并癥，ECOG體力狀態評分（PS ）為1分，癌胚抗原（CEA）為115 ng/ml。
    如何對這例患者進行治療？
    治療方案及投票結果：
    1. FOLFOX/XELOX+貝伐單抗（投票結果為 60.9%）
    2. FOLFIRI/XELIRI+貝伐單抗（投票結果為22.6%）
    3. FOLFOX/XELOX+抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗（投票結果為11.3%）
    4. FOLFIRI/XELIRI+抗EGFR單抗（投票結果為 0.9%）
    5. 5-FU-LV/卡培他濱（投票結果為2.6%）
    6. 單純化療（投票結果為 1.7%）
    專家意見：貝伐單抗與以氟嘧啶為基礎的化療聯合是轉移性結直腸癌（mCRC）的一線治療選擇。化療方案選擇可依據患者個體情況而定。
    轉移性結直腸癌（mCRC）二線治療策略：初始治療帶來持續臨床獲益
    病歷簡介：患者女性，61歲，確診為轉移性結直腸癌（mCRC）。在主要腫瘤組織中檢測到KRAS突變，肝臟多處轉移病灶，2處肺部轉移病灶。
    貝伐單抗+FOLFOX治療3個月。3個月時CT檢查顯示部分緩解，出現1度惡心和鼻出血。經6個月的治療，CT顯示無進一步好轉，患者出現3級神經病變，主要腫瘤完整。除因嚴重外周神經病變而停用奧沙利鉑外，所有治療一直持續。9個月時的CT顯示，疾病進展（大于30%），未出現新病灶，CEA為145 ng/ml。
    對該例患者下一步應該如何治療？
    治療方案及投票結果：
    1. 更換化療藥物，繼續給予貝伐單抗（投票結果為 61.5%）
    2. 僅保留化療藥物，停用生物制劑（投票結果為17.8%）
    3. 加入抗EGFR單抗，不考慮KRAS狀態（投票結果為13%）
    4. 重新加入奧沙利鉑，與5-FU/LV和貝伐單抗聯合治療（投票結果為7.7%）
    專家意見：患者接受了貝伐單抗和含 伊立替康的化療方案。BRiTE研究已證實，貝伐單抗聯合化療方案治療進展期轉移性結直腸癌（mCRC），可顯著改善患者生存。
    手術可切除轉移性結直腸癌（mCRC）：患者預后樂觀的治療策略
    病歷簡介：患者女性，57歲，以往有輕度高血壓，服用血管緊張素轉換酶抑制劑控制。ECOG PS為0分，無癥狀。常規結腸鏡篩查時發現升結腸有腫塊，CEA為17.6 ng/ml。CT檢查發現右肝葉兩處轉移病灶，并侵犯門脈右支。未發現肝外轉移灶。由于病灶位置特殊，外科醫生認為當時不適合行肝轉移灶切除術。
    如何對該例患者進行治療？
    治療方案及投票結果：
    1. 延緣切除腫瘤，進行新輔助化療（投票結果為15%）
    2. 延緣切除腫瘤，給予化療+貝伐單抗的治療（投票結果為54%）
    3. 延緣切除腫瘤，給予化療+抗EGFR單抗治療（投票結果為13.9%）
    4. 不切除，給予臨終化療 （投票結果為1.6%）
    5. 切除主要病灶，給予化療聯合或不聯合貝伐單抗治療（投票結果為15.5% ）
    治療結果：患者接受了 FOLFOX +貝伐單抗的治療，治療2個月時的療效評估結果顯示，患者腫瘤有一定程度的縮小，出現1度鼻出血和惡心。4個月時的療效評估結果顯示，腫瘤明顯縮小，患者出現1度蓄積性感覺神經病變。
    專家意見：患者接受了主要病灶和肝轉移灶切除 ，切除病灶邊緣為陰性，組織病理學檢查證實切除的是主要腫瘤。BEAT研究顯示，接受肝轉移灶R0切除患者，其2年OS得到顯著改善。
    術后如何治療該例患者？
    治療方案及投票結果
    1. 停止所有化療（投票結果為9.8%）
    2. 立即給患者進行化療，不用生物制劑（投票結果為21.5%）
    3. 推薦術后28天行化療+貝伐單抗治療（投票結果為68.8%）
（重陽整理 馮奉儀審校）
總結
    ◆ 貝伐單抗是目前唯一一個被證實與化療藥物聯合應用，在一線和二線治療轉移性結直腸癌（mCRC）患者中均可生存獲益的生物制劑。
    ◆ 貝伐單抗與化療藥物聯合應用所帶來的臨床獲益不受患者KRAS基因狀態的影響。
    ◆ BRiTE研究為貝伐單抗聯合化療方案治療進展期轉移性結直腸癌（mCRC）患者提供了堅實的證據。
    ◆ BEAT研究證實，在化療與貝伐單抗聯合治療期間接受肝轉移灶切除，可行且安全。
    ◆ 大于65歲的患者并不是貝伐單抗治療的禁忌證。

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