導讀：結腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變預后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內我國屬于低發區，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預防結直腸癌的最佳方法。中西醫結合治療相互相承，中醫不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

研究進展——直腸癌
   
當前直腸癌治療的策略
世界華人消化雜志 2007年8月8日;15(22): 2371-2376

郁寶銘, 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科 上海市 200025
郁寶銘, 1956年畢業于上海第二醫學院醫療系, 教授, 主要從事普外科兼肛腸外科研究.
通訊作者: 郁寶銘, 200025, 上海市漕寶路8號, 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科.
 
Current strategies in treatment of rectal cancer

Bao-Ming Yu

Bao-Ming Yu, Department of Surgery, Ruijin Hospital Affiliated to Medical College of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China
Correspondence to: Bao-Ming Yu, Department of Surgery, Ruijin Hospital Affiliated to Medical College of Shanghai Jiaotong University, 8 Caobao Road, Shanghai 200025, China. baomingiok@163.com
Received: 2007-05-14 Revised: 2007-07-21

Abstract
Surgical treatment is still the first choice of management for patients with rectal cancer, but the results were unsatisfied. The difficulties in treatment of rectal cancer are high local recurrence, poor postoperative life quality and low long term survival. First of all, reduction of local recurrence should be our goal and introduction of total mesorectal excision (TME) has significantly improved the outcomes following the curative resection hence the local recurrence rate has reduced to less than 10% and 5-year survival rate has been achieved to 78%. Meanwhile, the sphincter preservation resection has been increased to 70% and become the first choice of procedures in rectal cancer surgery. On the other hand, postoperative genitourinary function has also been improved significantly, so the postoperative quality of life in patients with rectal cancer is now much better than before. Application of neoadjuvant chemoradiation has further improved the surgical and oncological results in patients with locally advanced low rectal cancer (T3 and T4 stage) when combined with TME technique. Advances of systemic therapy with new chemotherapeutic agents have been proved to further improve disease-free survival and overall survival in patients with stage Ⅲ colorectal cancer. In general, treatment for patients with rectal cancer has entered into a multidisciplinary treatment era, and the outcomes of the patients with rectal cancer may be further improved effectively upon a new basis.

Key Words: Rectal cancer; Total mesorectal excision; Chemotherapy; Radiotherapy; Chemotherapeutic agent; Local recurrence; Outcome

Yu BM. Current strategies in treatment of rectal cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(22): 2371-2376

摘要
外科手術仍是直腸癌患者治療的首選方式, 但療效不能令人滿意. 直腸癌患者治療面臨3大難題, 局部復發率高, 術后生活質量差和長期生存率低. 我們的目標是降低局部復發率. 全直腸系膜切除(TME)的采用使根治性切除術后療效有了明顯的提高, 局部復發率降至10%以下, 5 a生存率達到78%. 同時保肛手術增至70%, 成為直腸癌術中首選術式. 另一方面術后生殖排尿功能也有了顯著改善. 故現在直腸癌患者術后的生活質量比過去已有了很大的提高, 新輔助化放療的應用在與TME技術結合的同時更進一步提高了局部進展期低位直腸癌(T3和T4病變)的手術和腫瘤學效果. 全身治療特別是新化療藥物的發展已證實可進一步提高Ⅲ期結直腸癌患者的無瘤生存和總生存率. 總之, 直腸癌患者的治療進入了多學科治療的年代,  可望在新的基礎上進一步有效的提高療效.

關鍵詞: 直腸癌; 全直腸系膜切除; 化學治療; 放射治療; 化學藥物; 局部復發; 療效


0  引言
直腸癌在我國發病率不斷上升, 對人民健康的危害和生命的威脅也日益加重. 無疑, 早期發現、早期診斷和早期治療乃是保證和提高療效的根本. 如能進一步做到預防在前, 降低發病率, 將疾病消滅于萌芽之中當然更好. 遺憾的是目前既缺乏有效的預防措施, 又無法做到早期發現和早期診斷, 因而臨床上約有3/4病例就診時已屬中后期, 治療效果欠佳是意料之中, 可以理解的. 顯然從加強衛生宣教, 預防為主來降低發病率, 同時提高早期發現率, 早期診斷率和早期治療, 應是最有效的, 也是最根本的辦法. 但如何在現有條件下來改變以往5 a生存率低, 局部復發率高和生活質量差的3大難題, 這是擺在我們面前必須解決的問題. 本文從4個方面來敘述當前對達到上述3項目標所采取的措施、認識和效果.

1  預防復發和轉移是外科治療的永恒目標
至今外科手術切除腫瘤依然是首選的治療手段. 而復發和轉移的出現乃是手術失敗2大主要原因. 自1908年Miles提出腹會陰切除術治療直腸癌, 并作為直腸癌的金標準術式以來, 外科醫師為降低術后復發不斷探索擴大手術切除的范圍, 以求更好的療效. 然而一直至80年代, 局部復發率高達30%-50%[1-5], 幾代人的努力并未收效. 從對上述復發病例的進一步分析中表明病期對局部復發起著重要的決定性作用. 在Gunderson et al的資料中, Ⅱ期直腸癌有20%-30%的復發機會, 而Ⅲ期直腸癌的復發危險性高達50%以上[1]. 美國胃腸道腫瘤協作組(GISTSG) 7175研究中Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的局部復發率為24.1%[2-3], 美國國家乳腺和腸道外科輔助治療項目(NSABP) R-01研究的結果相仿, 局部復發率為25%[4]. 瑞典直腸癌試驗(SRCT)報道的結果顯示Dukes B和C期手術后的復發率分別為21%和36%[5]. 這些資料均表明病期在決定預后中是不容忽視的因素. 那么難道外科手術就無法改變這一局面了嗎? Heald et al提出全直腸系膜切除(TME)乃直腸根治性切除的操作原則, 遵循這一操作要求直腸癌根治性切除后的局部復發率可明顯的下降[6]. 起初人們對他提出的觀點并未予以重視, 直至他的第1篇治療結果的資料發表后[7], 迅速引起了外科界的關注. 隨后的研究也確實證明了TME在降低局部復發率上的作用. 而且在與傳統手術操作進行的對比中清晰地顯示出TME對降低局部復發率的確切療效[8-11]. 在局部復發率降低的同時, 5 a生存率也明顯地提高了. 在TME操作原則的指導下, 術后局部復發率已降至10%以下, 5 a生存率則達到78%左右[12-15]. TME操作原則的提出對直腸癌外科手術的療效提高是一個突破, 成為一個新的里程碑. 因而當前TME操作原則已被國際上公認為直腸癌根治性切除術的金標準操作規范.
    在貫徹TME操作原則后, 療效提高不但反映在局部復發率的降低和5 a生存率的提高, 更表現在患者術后生活質量的改善. 具體說, 保肛手術的比率增加了, 排尿生殖功能障礙的發生率減少了. 原因是按照全直腸系膜的操作要求, 直腸游離更充分, 將直腸系膜全部切除后, 腫瘤遠端腸段切除1-2 cm即可[16-18], 只要肛提肌和肛管無腫瘤浸潤的情況下都可施行保肛手術[19]. 同時由于直腸游離在骶前間隙中進行, 可以更清晰地看到腹下交感神經主干及其分支和盆腔內的副交感神經叢而予保護免受損傷[20,43]. 事實上直腸癌根治手術后患者的生活質量問題自80年代起即逐漸引起重視. 術后保持正常的排便控制功能和排尿生殖功能已日趨被視為與長期生存率同樣重要的治療目標. 當前保肛手術亦已成為直腸癌的首選術式[19], 腹會陰切除術則成為最后一種術式選擇[20]. 而所有上述這一切都是在TME的原則指導下所取得的. 無疑, 直腸癌外科治療效果在質和量2方面都取得了突破性的進展. 然而我們還必須看到還有10%的局部復發和<80%的5 a生存率. 還有沒有可能在已取得成績的基礎上再進一步提高? 這就是擺在我們面前需要解決的新任務. 在進一步分析TME操作下局部復發病例的原因中, 我們再次看到Dukes B期復發率為2.33%, Dukes C期為12.5%, Dukes D期為53.85%. 病期顯然仍是決定復發的重要因素[22]. 但病期并不是外科醫師或患者自己所能決定. 因此如能改變病期, 那么就可能實現進一步提高的目標.

2  提高術后生活質量是不容忽視的堅定追求
長期以來, 人們有一種錯覺, 認為手術切除范圍越大越徹底, 越符合根治要求. 因此幾十年來將腹會陰切除術視為直腸癌的金標準術式, 腹部永久性結腸造口是直腸癌患者必須接受的一個結局和為爭取長期生存所必須付出的代價, 甚至爭取作擴大淋巴清掃范圍的手術來達到手術的徹底性. 當然患者為此付出的代價就不只是結腸造口的問題, 而是排尿生殖功能的長期障礙. 在這些學者的心目中為達到手術的徹底, 器官功能是次要的. 遺憾的是至今擴大的淋巴結清掃術還不能提供循證醫學上令人滿意的良好療效證明, 反之, 長期指導腹會陰切除術的Miles關于直腸癌淋巴轉移3個方向的理論被證明是錯誤的. 直腸逆行擴散的研究又否定了直腸遠切端必須5 cm的原則[23-26], 再加上從解剖學上證明正常直腸躺在弧形骶窩上, 一旦充分游離后尚有3-5 cm的自然延伸, 這樣就從理論上完全動搖了直腸癌唯腹會陰切除術為選的基礎, 也為施行保肛手術提供了可能性和合理性. 大量臨床資料反復證明直腸癌時選作保肛(保留括約功能)手術的療效絲毫不比腹會陰切除術差[27]. 術后生活質量的提高則是顯而易見的. 隨著TME手術操作原則的出現和實行, 不但局部復發率出現了令人驚喜的下降, 保肛手術的成功率顯著提高. 同時通過對直腸系膜解剖的了解和熟悉, 為識別和保留自主神經提供了解剖學基礎, 從而為進一步保全排尿生殖功能和改善術后總的生活質量提供了保證[21]. 與此同時, 手術器械的不斷改進, 雙吻合器的應用和Cantor弧形閉合器的問世, 使低位和超低位前切除術成功率更高, 更安全. 為了進一步改善低位和超低位前切除術后的控便功能, 手術改進上出現了結腸袋肛管吻合術和結腸成形結腸肛管吻合術. 這些手術已被證實術后可更迅速地使低位前切除與超低位前切除術后患者的排便功能恢復正常[28-33]. 經過近一個世紀幾代人的努力, 直腸癌的外科治療從理論上到手術操作到術式選用, 最后手術療效都有了突破. 保肛手術已成為直腸癌的首選術式. 目前保肛手術的比例已達50%-70%, 在專科醫院中可能更高. 術后排尿生殖功能約有70%左右恢復正常. 在術后生活質量提高的同時, 術后局部復發率已下降至10%左右, 5 a生存率提高到了70%以上. 這表明生活質量的提高并沒有犧牲或妨礙患者生存率的提高. 這充分反映了“功能”與“根治”這二者的緊密結合, 絲毫不相矛盾. 也許正是這種重視“功能”, 讓人更注意操作的“根治”. 也正是由于要追求“功能”的效果, 在手術操作上提出了更高的要求和一致的意見: (1)不論保肛手術或腹會陰切除術, 都必須遵循TME手術操作原則來進行; (2)手術不但要求直腸系膜筋膜的完整健全, 遠切端必須陰性. 一般腫瘤遠端腸段切除2 cm已足夠[16], 同時還必須環切緣陰性, 即組織學上腫瘤距直腸系膜筋膜≥2 cm; (3)腸系膜下動脈在左結腸動脈起始部平面結扎切斷即可, 無需常規在腸系膜下動脈起始部進行結扎離斷[34].

3  新輔助放化療促進腫瘤降期是進一步提高療效的有效措施
鑒于病期是影響患者預后最主要的因素. 可是病期既不是患者自己主觀能決定, 更不是醫生所能左右的. 這樣一種無能為力的狀況, 一旦確診, 唯有爭取盡早盡快進行手術, 這已成為一個共識. 至于手術發現病變已晚, 手術已達不到根治要求, 為控制腫瘤的發展, 延長患者的生存期, 術后可以進行放射治療作為一種輔助治療, 也許這是唯一的選擇. 這也體現了長時期來放射治療在直腸癌治療中的地位. 之后發現放療作為一種輔助手段能用于根治性切除的病例中, 直腸癌的復發率可明顯降低. 但放射治療會帶來一系列不良反應, 因此在劑量和病例選擇上需嚴格掌握, 不能盲目擴大應用范圍. 放療可以降低術后局部復發的發生, 這個結論已被確認, 而且不論術后放療或術前放療對降低局部復發的作用都是相同的. 隨后發現放化療聯合應用效果尤為明顯[30-34]. 因而90年代起, 對Dukes B和C期的進展期直腸癌, 術后加作輔助治療被視作標準治療方案[35]. 以后發現術前放化療比術后放化療更具有幾大優點, 特別對低位直腸癌和低位局部進展期T4直腸癌可使原來不能切除的腫瘤由于腫瘤降期得以切除; 可以使低位病變切除后得以保留括約功能, 腫瘤縮小, 手術野中已播散腫瘤細胞被殺滅, 術中發生種植再播散機會減少; 吻合口不在照射野中, 小腸在腹腔中活動度更大, 也不易受到放射的傷害, 故比術后放療引起的并發癥相對較輕、較少[36]. 最近德國的一項隨機對照研究比較了術前放化療與術后放化療的優缺點. 結果表明對局部復發率的降低, 括約功能的保留, 吻合口狹窄的發生率和放射引起的3/4級毒副反應均以術前放化療優于術后放化療[37]. 因而術前放化療已被包括歐洲和美國接受作為局部進展期低位直腸癌的標準治療方案[16,38-39]. 這種術前放化療由于術前短期放療迅速手術的方案, 達不到增加保肛手術和提高切除率的療效, 術后副反應引起的并發癥反而增加, 故目前推薦的是中等放射劑量(45-50 Gy)/5 wk+5 FU/LV, 然后休息6-8 wk再行手術.
    為什么術前放化療受到青睞被推薦? 從當前發表的一些資料中我們可以找到答案. Memorial Sloan-kettering癌癥中心對T3期直腸癌給予5-FU/LV+放療, 之后按TME進行手術, 術后再給予5-FU/LV. 結果顯示病理完全消退(pCR)達13%, 并達到極高保肛手術率. 在判斷需作APR的病例中89%完成了低位前切除(LAR). 局部復發率僅2%, 3 a生存率95%[40]. 通過腫瘤縮小完成保肛; 腫瘤降期則是治療后的重要參數. 此后采用手術前放化療取得保肛手術的比率高達70%以上, 而且75%以上病例功能良好[41-44]. 如此高的保肛成功率關鍵得益于腫瘤降期, 腫瘤縮小, 特別是至少有13%-20%的病理腫瘤完全消退[16]. 而最近另一些報道的pCR可能還要高. 包括作者最近一組采用以卡培他濱與放療相結合的60例T3/T4期局部進展期低位直腸癌pCR 28%, 保肛成功率高達96.67%[45]. 究竟腫瘤降期和病理腫瘤完全消退意味什么呢? 這是從根本上改變病期和治療效果的有力措施. 這一結論不是推測, 而是有事實依據的. 最近Habr-Gama et al報道的一組資料是迄今為止病例數最多, 隨訪觀察時間最長, 也是說服力最大的. 在260例低位直腸癌手術前放化療的結果中顯示臨床腫瘤完全消退(c0期)22%未手術, 臨床未完全消退的病例中又有9%病理腫瘤完全消退(p0期), 總共腫瘤完全消退(0期)93例占37%. c0期無盆腔復發, 總復發7%, 無癌腫相關死亡, 5和10 a癌腫相關總生存率均為100%. 0期總共有6例發生全身性轉移(6.4%), 2例死于疾病進展(2.2%), 直腸內復發2例, 經局部切除或腔內放療獲救. 10 a總生存率97%. 全組隨訪期間盆腔復發15例(5.7%), 全身性轉移34例(13%)[46].
    新輔助放化療的出現對傳統理念是一個極大的挑釁. 患了直腸癌不立即手術, 先進行放化療, 行嗎? 萬一病情進展了, 不能手術或不能根治性切除怎么辦? 雖術前放化療的腫瘤降期率并非100%, 但至少至今尚無報道這種病情變化不能切除的情況. 從作者的經驗來看, 亦未見有病情進展惡化而不能切除的病例. 無疑應用新輔助放化療很重要的一點就是病例的選擇. 按目前國際上的共識, T3和T4期不論N0或N1都是適于術前放化療的病例. 為了保證病例選擇的適當, 特別強調術前必須通過腔內B超和MRI成像對病期進行評估[47-51], 以確保不致“過度治療”的發生, 因為T1或T2期病變是無需先行放化療的. 但由于新輔助放化療產生的腫瘤降期效應是那么令人向往, 他不但宣告了對原先認為病期偏晚的病變可轉變為中期甚至早期病變, 還使很大一部分原先認為需行腹會陰切除術的病例最終可安全的施行保肛手術, 極大地改善了患者術后的生活質量. 最近有學者特別對T2期術前判斷必須作腹會陰切除術的患者給與術前放化療. 結果竟有78%的病例最終完成了保肛手術, 15%完全緩解(pCR). 保肛手術的5 a無病生存(DFS)77%, 總生存率(OS) 85%, 局部復發率10%, 5 a統計局部復發率13%[52]. 雖然這是1個例數不多的小資料, 其結果還是誘人的. 同時給我們傳遞了1個信息即當前國際上對患者生活質量的重視. 至于今后是否又會成為新輔助放化療的1個特殊適應證, 尚有待更多資料來證實.

4  加強術后輔助化療可減少遠處轉移的發生, 從而提高長期生存
放療可以降低局部復發率, 但對預防遠處轉移卻無能為力. 因此預防遠處轉移的任務就落到了化療的身上. 術后輔助化療被證明能提高Ⅲ期結直腸癌的5 a生存率, 就得益于化療對微轉移灶的有力殺滅作用. 5FU-/LV方案是第1個被國際公認為結直腸癌根治性手術后的標準輔助化療方案. 按照美國每月連續應用5 d為1療程, 術后應用6 mo亦即6個療程; 如按歐洲每2周應用2 d為1周期, 2個周期為1療程則應用12周期; 按德國每周1次, 連用6 wk休息2 wk為1療程, 共用3療程, 總共術后輔助化療時間都是6 mo. 最近MOSAIC研究證明FOLFOX方案即奧沙利鉑(OXA)+5-FU/LV每3周1次的療效明顯優于單用5-FU/LV. 前者對Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌的無病5 a生存可達78%, 高于后者的73%[47]. 因而被美國FDA批準作為Ⅲ期結直腸癌新的輔助化療標準方案取代5-FU/LV. 接著X-ACT研究又證明單藥卡培他濱的療效至少與5-FU/LV相同, 可能更好, 使用更方便, 毒副反應更輕, 故于2005年相繼被歐洲藥監總局和美國FDA批準, 作為單藥治療方案用于Ⅲ期結直腸癌, 取代5-FU/LV. 這樣, 可供選用的輔助化療方案已有3個. 對病理證實淋巴結有癌細胞侵犯的Ⅲ期病例, 無疑首選應用FOLFOX方案為佳. 對術前未進行放化療治療的病例, 術后應給予6個療程, 對術前已經給予化放療的病例術后應給予4個療程[48]. 因為術前已應用了8-10 wk的化療, 相當于2個療程. 對于Ⅱ期病變術后輔助化療的效果沒有Ⅲ期那么明顯, 故目前尚不主張對Ⅱ期結直腸癌常規給予輔助化療, 僅對高危病例應用輔助化療, 包括伴梗阻、穿孔、高惡性低分化癌腫、T4期癌腫、淋巴管或血管有癌栓以及神經周圍有浸潤的病例. 至于術前已給予放化療, 術后病理提示局部尚有癌腫而淋巴結陰性的病例考慮術前極有可能淋巴結是陽性的, 故術后仍宜給予輔助化療. 但此時考慮淋巴結已轉陰性, 故可給卡培他濱po 4個療程, 就無需再用FOLFOX. 因為無淋巴結轉移的Ⅱ期病例在MOSAIC研究中FOLFOX與LV5-FU2 2組療效無明顯差別, 因此用卡培他濱取代5-FU/LV同時又避免奧沙利鉑的毒副反應, 這是最合理的給藥方案.
    總之, 直腸癌的治療已步入了綜合治療的年代, 盡管外科手術依然是主要手段, 但合理地在手術前后輔以化療與放療, 將是取得長期生存和良好生活質量雙重目標的主要支柱. 隨著新藥開發, 生物治療、基因治療的介入, 直腸癌的療效有望在新的基礎上不斷提高.

4    參考文獻
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