腫瘤生物免疫治療——研究進展


結直腸癌的輔助和新輔助治療
作者：徐建明　軍事醫學科學院307醫院 2007-8-1
 
結直腸癌正成為我國常見的惡性腫瘤之一。影響結直腸癌患者預后的因素較多。主要有（1）術后TNM分期。（2）病理和臨床特性，如分化差、淋巴管受侵、神經受侵、T4的腫瘤、有腸梗阻或腸穿孔、或術前 CEA較高等等。（3）腫瘤的分子特征。（4）術后淋巴結的病理檢測數目。
近年來，新的診斷技術如CT結腸鏡和超聲小探頭等手段的應用，為結直腸癌的術前診斷提供了準確的TN分期，也為術前新輔助治療提供了依據。隨著新的有效的化療藥物和分子靶向藥物的不斷出現，內科新輔助治療的地位逐步得到提高。尤其是對于肝轉移的患者，手術切除仍然是保證25－40%的患者長期存活的手段，但是，臨床一般僅有15－20%的肝轉移灶可以手術切除。對于可以手術切除的肝轉移，肝切除術后的5年生存率為30－50%，但是，多數病人最終仍將復發轉移。幾個隨機臨床試驗的結果表明，術后輔助化療對肝切除術后患者的生存無顯著影響。因此，對可手術切除的肝轉移患者的術前新輔助化療就應運而生。新輔助化療也有其缺陷。對于化療后肝轉移灶完全消失的腫瘤，是否肝轉移灶真的達到“完全緩解”？CT片顯示病灶完全消失的部位是否仍需作肝部分切除？這些問題仍然存在爭議。最近的一個研究表明，即使影像學檢查肝臟腫瘤完全消失，實際上80%以上的患者腫瘤仍然存在，說明對轉移灶部位的肝臟切除仍然是必要的。而且對于腫瘤消失的病灶，外科醫生很難判斷手術切除的位置和邊界。因此，從另一個角度上說，新輔助化療使肝轉移灶完全消失，反而使原來可切除的肝轉移灶變成不可切除。目前尚無研究表明新輔助化療對手術可切除的肝轉移患者的生存有顯著影響。由于肝轉移后只有少數患者可手術切除，因此，創造條件使不能手術切除的肝轉移灶變成可以手術切除是努力的方向。Bismuth等是第一個評價新輔助化療對不能手術切除的肝轉移病灶價值的。在他們的研究中，1104例不能手術切除的肝轉移患者接受5Fu/LV＋草酸鉑或伊立替康、或者5Fu/LV＋草酸鉑＋伊立替康治療，其中138例（12.5%）有效并接受手術切除。結果這些接受了手術切除患者的5年和10年存活率分別是33%和23%，預后明顯好于不能手術的患者，但是比開始就能手術切除患者的預后差。
化療聯合分子靶向藥物可能是提高不能手術切除的肝轉移灶切除率的有希望的方法之一。因為這種聯合使腫瘤的近期療效明顯提高。但是，越來越多的證據表明，化療會導致肝臟的損傷。而分子靶向藥如靶向VEGF的貝伐單抗，還會增加胃腸穿孔、內臟出血和延緩傷口愈合，而且VEGF對肝臟的再生起重要作用。靶向VEGF藥物治療后再作肝切除手術病人的肝臟再生將受到影響，所以，目前建議貝伐單抗治療后應間隔6－8周才能手術。說明新輔助化療是把“雙刃劍”，具有正、負兩面的效應，醫生應該對個例患者選擇什么藥物、治療期限多長作出合理的評價和安排。對于手術不能切除的肝轉移，應該在嚴密監測下進行術前化療，一旦病灶可以切除，應盡快手術，而不要過分等待最佳療效的出現。因為術前過多的化療周期數和手術時機的過度推遲，可能會導致肝臟損傷而失去手術的機會。對于可以手術切除的肝轉移，也可以考慮術前化療，但應該避免過度化療，延誤手術時機。
術后理應做全身輔助化療，以降低局部復發和遠處轉移率，提高5年存活率。但是，直到1990年，Moertel’s才首次闡明結直腸癌輔助化療的價值。以后的研究又相繼證明，與不做輔助化療相比較，5Fu/LV輔助化療6個月能顯著降低Dukes C期大腸癌患者的復發轉移率和死亡率，而對Dukes B 期患者的預后則無明顯影響；因此，5Fu/LV一直成為結直腸癌術后輔助化療的主導方案。對于II期結直腸癌患者，目前仍然沒有隨機對照的臨床表明輔助化療能延長生存。一項針對7個臨床研究的薈萃分析表明，術后以5Fu為基礎方案做輔助化療的5年生存率為81%，而不做化療的為80%。ASCO專家組估算，要在90%的權重下檢測出化療組和單純手術組患者2%的生存差異達到0.05的水平，每組需要9680例患者。有人提議輔助化療可能能使T4、有腸穿孔或腸梗阻的患者獲益，但是還沒有前瞻性的隨機對照臨床研究證實這種假設。
許多臨床研究顯示，5-FU/LV作為輔助化療可使Ⅲ期結直腸癌的3年無病生存率達到61%～67%。幾個三期臨床試驗比較了CPT-11+5-FU/LV用于II或III期結腸癌輔助治療的效果，令人失望的是無論是在PFS還是OS，含CPT-11方案僅與5-FU/LV的療效都相當。當然，這幾個臨床研究隨機分組的均衡性不夠好，分配在 CPT-11＋5-FU/LV組的患者病期相對較晚，對研究的結果可能會產生一定的影響。但是5-FU/LV聯合草酸鉑作為輔助化療則可以提高生存。MOSAIC 試驗和NSABP研究則證實，草酸鉑聯合標準的5Fu/LV方案，使結直腸癌術后的無病生存期和總生存期均較5-FU/LV方案提高。
貝伐單抗和西妥昔單抗治療晚期結直腸癌的療效確切。這些單抗與以草酸鉑或者CPT-11為基礎的化療方案聯合，不但能提高晚期結直腸癌的有效率，還能延長生存期。因此，近年來靶向藥物應用于結直腸癌的輔助治療的研究陸續開展。但至今還沒有貝伐單抗或西妥昔單抗聯合化療應用于輔助治療的研究結果。
直腸癌由于局部復發的風險比結腸癌大，預后更差，所以與結腸癌相比較，直腸癌的圍手術期治療的模式有所不同。有研究比較了術后普通放療、術前普通放療和術前大劑量放療1周等三種不同的治療方案對直腸癌患者預后的影響。結果術后普通放療4－6周能提高局部控制率，但對生存無影響；瑞典直腸癌試驗（SRCT）的研究結果表明，術前放療25GY/5天不但提高局部控制率，而且延長生存。另一個試驗將471例患者隨機分為手術＋術前放療（25.5GY/5F）和手術＋術后放療（60GY/30F）組，比較手術前、術后放療對直腸癌預后的影響。結果術前放療組的局部復發率明顯降低（12%vs21%）,但生存期無顯著差異。結直腸癌協作組（CCCG）對22個隨機對照臨床試驗的8507例患者進行了Meta分析，隨訪5年的結果表明，無論是術前還是術后放療，均能顯著提高局部控制率，但對生存則無顯著影響。丹麥結直腸癌研究組（DCCG）進行的直腸系膜切除術±放療的研究表明，術前放療病人的局部復發率更低（8.2% vs 2.4%）,但對生存無顯著影響。
八十和九十年代的兩個隨機對照試驗確立了II、III期直腸癌術后放療＋化療作為標準的輔助治療。胃腸腫瘤研究組（GITSG）將227例T3到T4、或淋巴結陽性的直腸腺癌隨機分為單純手術、術后放療、術后化療、和術后放療＋5Fu靜脈滴注四個組。結果與單純手術組相比較，只有術后放療＋5Fu靜脈滴注的局部復發率明顯降低，生存率明顯提高。隨后的NCCTG試驗也得出相似的結論。為此，1990年美國NCI建議II、III期直腸癌術后應做放化療。以后又發現放療＋5Fu持續靜脈滴注比放療＋5Fu靜脈推注的局部復發率更低（70% vs 60%），4年生存率提高，從而進一步將5Fu的給藥方法改良為靜脈持續滴注。
術后輔助放化療的結果使臨床開始探討術前放化療的價值。其依據是術前的放化療使腫瘤縮小能增加手術保肛的機會。另外，術前放療因為照射野內小腸受照的范圍較小，能減輕胃腸毒性。2004年德國直腸癌研究組（GRCSG）比較了術前和術后治療對T3到T4、或淋巴結陽性直腸癌的價值。823例病人隨機分為兩組，一組接受術前50.4GY/28F放療＋5Fu持續靜脈滴注，術后再行5Fu輔助化療；另一個組是在術后接受上述相同方案的放化療和后續的5Fu輔助化療，但瘤床的照射劑量增加5.4GY，結果術前放化療患者的保肛率增加一倍，局部復發率顯著降低，急、慢性毒性明顯降低，但兩組的無病生存和總生存無顯著差異。
 
參考文獻（略）



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