轉移性腎癌靶向治療

腫瘤生物免疫治療——研究進展

轉移性腎癌的靶向治療
《中國癌癥雜志》2007年第l7卷第1期
李進 郭曄 陸嘉德
1．復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032；
2．The Cancer Institute National Healthcare Group，Singapore
【摘要】 轉移性腎癌是一種對于傳統化、放療較不敏感的不可治愈性疾病。雖然免疫治療對部分患者具一定療效，但療效通常并不持久，且治療可能導致嚴重的毒副作用。隨著近年來對腎癌生物學及分子發病機制的加深理解，針對使用多種靶向治療藥物治療腎癌的研究取得了可喜的成果。無論針對初治或以往治療失敗的患者，靶向治療均顯示出高于傳統治療的優越性。此外，治療的耐受性非常良好，并不影響患者的生存質量。本綜述將依據最新的臨床證據，著重圍繞目前主要的治療進展加以分別闡述，同時簡單概括相關的治療靶點信息，力求使讀者在基礎和臨床兩方面對轉移性腎癌的靶向治療獲得較為深刻的認識。
【關鍵詞】靶向治療； 腎癌； 轉移性的； sorafenib； sunitinib； bevacizumab； temsirolimus
中圖分類號：R730．54；R737．11 文獻標識碼：A 文章編號：1007-3639(2007)O1-0024-05
腎癌占全球所有腫瘤新發病例的2％ ～3％ ，每年近1O萬患者死于腎癌。雖然手術切除可治愈大部分的早期患者，但手術后的復發率仍高達20％ ～40％ ；另外近三分之一的腎癌患者在確診時已發生遠處轉移而無法接受手術根治。轉移性腎癌患者的5年總存活率僅為5％ ，因此治療的目的在于延長患者生存期及改善生活質量。因腎癌細胞對于細胞毒藥物與放療均不敏感，免疫治療長久以來為主要的治療手段。在使用大劑量白介素-2(interleukin-2，IL-2)的臨床試驗中發現，對治療后腫瘤出現緩解(14％)的患者而言，治療可明顯延長患者的生存期(>18個月)。然而，大劑量白介素-2治療所導致的嚴重不良反應阻礙了其廣泛的臨床應用，而采用小劑量IL-2以及干擾素(Interferon，IFN)的臨床試驗結果則不令人滿意[2]。因此，長久以來大劑量IL-2是唯一被美國FDA批準的轉移性腎癌治療方案。
近年來，隨著對腎癌生物學和分子發病機制的加深理解，相繼有多種分子靶向治療藥物問世，在轉移性腎癌治療中取得了令人矚目的結果。2005年底至2006年初，美國FDA先后批準了索拉非尼(sorafenib)與sunitinib在轉移性腎癌治療中的適應證。
1 分子發病機制及治療靶點
在所有腎癌的病理類型中，透明細胞癌(clear cel1)約占80％ ，其發病機制與VHL(von Hippel—Lindau)抑癌基因發生突變有關。基因檢測顯示，家族遺傳性透明細胞腎癌的VHL基因(染色體3p25)發生了雜合子丟失(1oss of hetemzygosity)；即便在散發性腎癌患者中，該比例也高達80％。一旦VHL基因發生突變，即便在正常非缺氧生理狀態下，其編碼的氨基酸蛋白(pVHL)會導致缺氧誘導因子(hypoxia—inducible factors，HIF)的異常激活；后者從而上調一系列缺氧誘導基因(hypoxia—inducible genes)的表達，包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血小板衍生生長因子(platelet．derived growth factor。PDGF)與轉化生長因子一Ot(transforming growth factor—Ot，TGF一僅)，而這些基因在腫瘤的發生、發展和轉移過程中均起了相當重要的作用。除了VHL基因以外，Ras和PTEN基因在腎癌患者中也有相當比例的突變率。研究表明，這兩個基因分別介導的Raf／MEK／ERK和PI3K／AKT—mTOR通路在HIF的激活過程中也具有一定的調節作用 。由此可見，因腎癌具有相當廣泛的治療靶點，現已成為靶向治療的熱門領域。
近3年來發表的研究成果顯示，多種藥物對轉移性腎癌具良好的治療作用。以下將逐一闡述主要藥物的治療進展。
2 Raf激酶抑制劑索拉非尼
索拉非尼(sorafenib，BAY 43-9006)最早作為Raf激酶抑制劑被研制成功，主要用于試圖阻斷由于Ras基因突變所激活的Ra￡／MEK／ERK通路，從而達到抗腫瘤效果。在隨后的研究中發現，索拉非尼還可以抑制其他生長因子受體包括VEGF，PDGF，FLT一3與c—KIT，是一種多靶點的激酶抑制劑。在Ratain等組織的一項兩階段臨床試驗中，202例轉移性腎癌患者接受了索拉非尼的治療(400 mg，每天兩次，連續口服)。經過12周的用藥，腫瘤緩解率為4％ ，而對于65例病情穩定(病灶退縮或者增大<25％)的患者，被隨機分為繼續治療組與安慰劑組。結果顯示，繼續治療組的中位無瘤進展存活期(progression—free survival，PFS)明顯高于安慰劑組(24周VS．6周，P=0．0087)；而對于連續接受索拉非尼治療的患者，其中位無瘤進展存活期達40周。此外，索拉非尼控制疾病進展的療效與腫瘤緩解程度無相關性，此特異現象似乎提示不應以傳統的腫瘤緩解標準來衡量其療效。
在2005年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年會上發表的一項大規模的Ⅲ期隨機對照試驗結果，進一步驗證了索拉非尼針對以往經免疫治療失敗的轉移性腎癌患者的療效。該試驗隨機采用索拉非尼(劑量同前)或安慰劑治療了769例患者，中位PFS分別為24周與12周(P<0．00001)。經過6周的治療，雖然腫瘤緩解率僅為2％ ，但是78％ 的患者病情穩定。安全性方面，除了手足綜合癥以外(6％)，其他Ⅲ／Ⅳ度毒性發生率均小于5％ ；其他常見的毒副反應包括腹瀉，皮疹，高血壓等，此外索拉非尼所導致的低磷酸血癥、高脂血癥與高淀粉酶血癥大多無臨床癥狀。該試驗有關總生存的數據在2006年ASCO年會上進行了后續報道，在排除了安慰劑組隨后接受索拉非尼的患者資料后，治療顯著延長了患者的中位總生存期(19．3個月VS．14．3個月，P=0．01) 。綜合上述兩項試驗的結果，可知索拉非尼治療后的腫瘤緩解率雖低，但其特點在于能夠抑制腫瘤生長，從而延長生存。美國FDA已于2005年底批準將轉移性腎癌列為索拉非尼的治療適應證。
在2006年ASCO年會上，美國西南腫瘤治療協作組(Southwest Oncology Group)的SWOG 0412試驗結果顯示，索拉非尼聯合干擾素治療轉移性腎癌后的腫瘤緩解率達19％ ；另一項與干擾素比較的Ⅱ期隨機對照試驗也進行了初期的治療安全性報道。
3 酪氨酸激酶抑制劑sunitinib
sunitinib(SU11248)是一種主要針對VEGF和PDGF受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。此外，sunitinib對FLT一3和c—KIT受體也具有一定的抑制作用，因此可用于胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIsT)的治療。以往對一線免疫治療失敗轉移性腎癌患者的二線治療，無論采取何種手段療效均不理想，腫瘤緩解率通常低于5％ ，患者中位生存期僅為12個月。然而，sunitinib作為轉移性腎癌患者的二線治療則顯示出良好的治療效果，因此直接導致美國FDA對其適應證完成了快速審批。在Motzer等組織的這項Ⅱ期臨床試驗中，共入組了63例經免疫治療(IL-2，IFN)失敗的患者。sunitinib的用藥方案為50 mg／天，連續口服4周，休息2周，每6周重復。結果顯示，腫瘤緩解率高達40％ ，患者中位無瘤進展時間(time to progression，TTP)與總存活期分別為8．7與16．4個月。該藥物的耐受性良好，劑量限制性毒性主要包括疲乏(38％)、高脂血癥(24％)與高淀粉酶血癥(10％)，另外11％的患者發生了心臟射血分數的下降，但未造成不良臨床后果。在2006年的ASCO年會上，一項研究顯示sunitinib導致的疲乏可能與其引起的甲狀腺功能減退有關，因此作者建議應對甲狀腺功能進行常規檢測，必要時給予患者替代治療。同樣在2006年的ASCO年會上，一項Ⅲ期臨床試驗的結果初步奠定了sunitinib的一線治療地位。在該試驗中，750例初治的轉移性腎癌患者隨機接受了sunitinib(劑量同前)或IFN—a(900Mu／次，每周3次皮下注射)的治療方案。初步隨訪顯示，與IFN— 組相比，sunitinib顯著提高了中位PFS(11個月VS．5．8個月，P<0．000001)。在腫瘤緩解率方面，sunitinib與IFN— 組分別達到了36％與9％(P<0．000001)；在第三方獨立機構的評價中，雖然上述比例有所下降(25％ VS．5％ ，P<0．000001)，但sunitinib組仍然具有明顯優勢。對于因毒副反應退出試驗的患者比例，sunitinib組(8％)也少于IFN．組(13％)。此外，針對生存質量的調查同樣傾向sunitinib組更具優勢。雖然該試驗對患者總生存數據的統計尚為時過早，而對照組也并未選用標準的大劑量白介素-2治療方案，但以現有治療效果和耐受性考慮，采用sunitinib一線治療轉移性腎癌不啻為大劑量白介素-2外另一選擇。
此外，對于以往接受貝伐單抗治療失敗的患者，Rini等報道使用sunitinib可使81％的病灶體積獲一定程度的縮小，其中達到部分緩解標準的比例為13％。該作用機制究竟源于sunitinib對VEGF受體的抑制，或僅因針對其他治療靶點目前尚未明朗。
4 VEGF單抗貝伐單抗(bevacizumab)
貝伐單抗作為一種VEGF的單克隆抗體，已經在轉移性結直腸癌治療領域取得了相當成效。而腎癌無論是原發還是轉移灶均具有高度血管化特征，使之成為理想的靶向治療藥物。
在通過I期試驗的安全性檢測后，一項Ⅱ期隨機對照研究隨之展開 。116例轉移性腎癌患者隨機接受了安慰劑、低劑量(3 mg／kg)或高劑量(10 mg／kg)貝伐單抗治療，所有藥物均每2周重復。經過中位27個月的初步隨訪，接受高劑量貝伐單抗治療組的中位腫瘤無進展時間顯著優于安慰劑組(4．8個月VS．2．5個月，P<0．001)，而低劑量貝伐單抗治療組與安慰劑組的差別同樣具有顯著性差異(3．0個月VS．2．5個月，P=0．041)；此外，獲腫瘤部分緩解的4例患者均來自高劑量治療組(10％)。毒性顯示貝伐單抗的治療耐受性良好，常見的毒副反應為高血壓與蛋白尿，且未發生Ⅲ／Ⅳ度毒性反應。雖然該試驗并未顯示貝伐單抗在轉移性腎癌患者的總生存期上具優勢，但該現象可能因試驗設計允許接受安慰劑的患者隨后接受貝伐單抗治療。在上述試驗的基礎上，美國與歐洲分別開展了貝伐單抗聯合干擾素治療的Ⅲ期對照研究。除了血管內皮生長因子以外，轉移性腎癌同樣具有表皮生長因子受體的高表達，因此有學者試圖寄貝伐單抗聯合EGFR抑制劑以提高療效。在一項Ⅱ期臨床試中,Hainsworth等聯合貝伐單抗(10 mg／kg，每2周重復)和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TⅪ )一埃羅替尼(erlotinib，150 mg／天，連續口服)治療了63例轉移性腎癌。結果顯示，患者的中位無進展生存期(progression—free survival，PFS)為11個月，而中位總生存期在隨訪至15個月時仍未達到。在具有可測量病灶的59例患者中，25％ 獲客觀腫瘤緩解(1例完全緩解)，61％的患者病灶穩定。安全性上，聯合治療并未產生疊加性毒副反應。
雖然上述試驗方案的療效不菲，但在隨后的一項Ⅱ期隨機研究中并未顯示出聯合治療優于貝伐單抗單藥的療效。該試驗采用相同的聯合治療方案隨機治療了104例轉移性腎癌患者，聯合組(貝伐單抗+埃羅替尼)與單藥組(貝伐單抗)在腫瘤緩解率(分別為14％ 和13％)和PFS(分別為9．9和8．5個月)方面差異無顯著性。此外，在貝伐單抗與埃羅替尼基礎上再聯合PDGF受體抑制劑伊馬替尼(imatinib)的試驗結果同樣不令人滿意，并且增加了毒副反應。依現有臨床證據，貝伐單抗是治療轉移性腎癌有效的藥物，但其在臨床上的常規應用尚有待Ⅲ期臨床研究的結果。另外，貝伐單抗與其他靶向治療藥物的聯合應用目前也僅限于臨床試驗范疇。
5 雷帕霉素(rapamycin)的類似物temsirolimus
temsirolimus(CCI-779)是一種雷帕霉素(rapamycin)的類似物，通過競爭性抑制mTOR(mammalian target of rapamycin)激酶的活性從而阻斷PI3K／AKT—mTOR通路，而后者是由于PTEN抑癌基因突變后所導致的異常激活。一項旨在摸索最佳temsirolimus用藥劑量的Ⅱ期試驗中，111例以往治療失敗的轉移性腎癌患者隨機接受了每周1次靜脈注射25 mg、75 mg或250 mg Temsimlimus的治療。總體分析結果顯示，入組患者的腫瘤緩解率為7％ ，患者中位無瘤進展時間與總生存期分別為5．8個月與15個月。該藥物的耐受性良好，常見的Ⅲ／Ⅳ度毒副反應包括高血糖(17％)、低磷酸血癥(13％)、貧血(9％)與高甘油三脂血癥(6％)，但療效與毒副反應與用藥劑量無相關性。經針對預后因素的亞組分析發現，含中、高度危險因素患者的中位生存期分別達22．5個月與8．2個月，明顯優于歷史對照的13．8個月與4．9個月矧。因此作者推斷對于預后不良的患者，PI3K／AKT—mTOR通路的激活可能具重要的作用。結合上述試驗的結果，Hudes等 完成并于2006年ASCO年會上報道了一項針對含高度不良預后因素患者的Ⅲ期隨機對照研究。該試驗共人組了626例初治的轉移性腎癌患者，隨機分組后分別接受了temsirolimus(25mg，每周1次靜脈注射)、干擾素(18MU／次，每周3次皮下注射)或兩者的聯合治療(temsirolimus：15mg；IFN：6MU)。結果顯示，與干擾素治療組相比，單用temsirolimus可顯著提高患者的中位無瘤進展生存期(3．7個月VS．1．9個月，P=0．0001)與總生存期(10．9個月VS．7．3個月，P=0．0069)，而聯合治療組的數據分別為3．7個月與8．4個月。安全性分析顯示，單用temsiroliruns組的Ⅲ／Ⅳ度毒副反應(69％)也少于干擾素(85％)與聯合治療組(87％)。由此可見，temsiroliruns單藥對于該特定人群具相當的挽救治療作用，而聯合治療并無必要。
6 總結及展望
在過去5年中，通過對腎癌生物學尤其是VHL／HIF通路機制理解的加深，越來越多的靶向治療藥物得以研發。目前已應用于臨床的多種藥物療效不菲，業已顛覆了傳統的免疫治療模式，靶向治療前所未有地顯示出對一特定腫瘤治療的深遠影響。然而，對于腎癌的靶向治療尚有許多未知領域需要進一步探索。目前尚未明朗在已知的促腫瘤生長因子與通路中是否含有關鍵的治療靶點，或療效是否是多因素聯合作用所致。現有的靶向治療藥物均為間接影響HIF通路，是否有可能研制出特異性的HIF抑制劑是對現代制藥科技的又一大挑戰。對于不同患者個體，如何檢測出潛在的治療敏感可能性也仍然是一項未知的課題。此外，對現有靶向治療藥物的最佳劑量、與其他藥物的最佳組合及對早期腎癌的療效，還有待于進一步的臨床試驗的驗證。
 
參考文獻（略）



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