導(dǎo)讀：肝癌的發(fā)生與生活環(huán)境、生活習(xí)慣有關(guān)。在我國原發(fā)性肝癌患者中約有80%可檢出HBV DNA，因此慢性乙肝是引起原發(fā)性肝癌的最主要病因。定期進(jìn)行身體查檢是解決肝癌不能治的關(guān)鍵。肝癌目前以手術(shù)、介入等方法為主，晚期肝癌治療中，分子靶向藥物取得重大突破，成功改善生存質(zhì)量，并延長生命周期。在我國，中醫(yī)藥在肝癌治療中有著獨(dú)特的優(yōu)勢，貫穿肝癌治療的全過程，有效減少西醫(yī)療法引起的副作用，同時幫助患者恢復(fù)身體機(jī)能。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展

肝癌新治療靶點(diǎn)及靶向治療新藥物
作者：羅榮城　南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心 2007-6-6
肝癌在歐美發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率較低,但在我國卻很高,占我國惡性腫瘤的第二位。其發(fā)病原因也與歐美發(fā)達(dá)國家有明顯的差異,歐美主要與丙型肝炎相關(guān),我國則主要與乙型肝炎相關(guān)。因?yàn)榘l(fā)達(dá)國家的肝癌發(fā)病率相對較低,對肝癌研究投入的人力物力有限,而肝癌又是一種惡性程度高、浸潤和轉(zhuǎn)移性強(qiáng),且先天性耐藥的癌癥,所以抗肝癌治療至今仍處于治療技術(shù)有限、有效藥物很少的困難境地。目前有關(guān)肝癌分子研究的報道很多,但關(guān)于藥物治療的報道較少,特別是有關(guān)肝癌分子靶向治療的研究更少。我們對本次大會肝癌分子及其相關(guān)靶向治療的文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索,現(xiàn)將相關(guān)進(jìn)展報告如下:
血管內(nèi)皮生長因子及其受體
血管內(nèi)皮生長因子及其受體(VEGF/VEGFR)是誘導(dǎo)血管生成的強(qiáng)效因子,其與受體結(jié)合后誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生和管狀形成,是血管生成過程中的重要一環(huán)。肝癌是富血管癌,血管生成無論是在肝癌發(fā)生的早期,還是在進(jìn)展的后期均起重要作用,所以有人認(rèn)為VEGF/ VEGFR是肝癌治療的重要靶點(diǎn)。根據(jù)干預(yù)環(huán)節(jié)的不同,抗血管生成藥分為五類:(1)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生或遷移,如煙曲霉素醇、沙利度胺(反應(yīng)停);(2)阻止血管細(xì)胞外基質(zhì)降解,如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑BB-94、BB-2516等;(3)抑制VEGF和(或)VEGFR的產(chǎn)生,如抗VEGF抗體2C3等;(4)干擾VEGF和VEGFR的相互作用,如VEGFR選擇性抑制劑SU1498、ZD6474等;(5)抑制胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子從而阻斷VEGF/VEGFR信號通路,如胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子PI-3K抑制劑LY94002等。
另外有一些臨床上使用的其他用途的藥物,通過直接或間接作用,發(fā)揮抗血管生成作用。如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑培哚普利,是臨床上廣泛應(yīng)用的降壓藥,動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示它能降低VEGF mRNA的表達(dá),抑制內(nèi)皮細(xì)胞管狀形成,顯著性抑制肝癌血管生成。抗血管生成藥物具有作用迅速、療效高、副作用小、一般不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn),是近年來抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。到2002年為止,已有20多個不同類型的抗血管生成藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,這些抗血管生成藥在肝癌化療中的應(yīng)用前景如何目前還難以定論。
Schwartz等在2006年ASCO年會上報告,應(yīng)用抗VEGF抗體貝伐單抗(bevacizumab)治療不能手術(shù)的晚期原發(fā)性肝癌,取得良好的療效。所有25例可評價療效的患者中,2例部分緩解(PR),18例病情穩(wěn)定(SD),另外5例在16周內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。腫瘤控制率為80%,疾病進(jìn)展中位時間超過6個月。另一組應(yīng)用血管生成抑制劑TSU-68治療原發(fā)性肝癌的臨床研究顯示,15例患者中,1例PR,7例SD,7例疾病進(jìn)展(PD);8例患者中可觀察到明顯的腫瘤壞死。
肝細(xì)胞生長因子及其受體
肝細(xì)胞生長因子(HGF)是重要的肝再生介質(zhì)之一,其受體為c-Met,是酪氨酸激酶受體c-Met在包括肝癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞均有高表達(dá)或突變。HGF和c-Met結(jié)合后,通過系列的信息傳導(dǎo)通路,同細(xì)胞的生長、分化、血管生成等密切相關(guān),對肝癌的產(chǎn)生與進(jìn)展均起作用,可望成為肝癌治療的有效靶點(diǎn)。現(xiàn)在已有一些該靶點(diǎn)的抑制劑、拮抗劑:(1)NK4,其是HGF截短的內(nèi)源性片段,可與c-Met受體結(jié)合,卻不能使之活化,從而拮抗HGF/c-Met的相互作用,抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移;(2)小分子c-Met選擇性抑制劑,如k252a、PHA-665752、SU11274等;(3)T101,其是一種維A酸衍生物,主要與維A酸受體結(jié)合,可下調(diào)c-Met蛋白的表達(dá),抑制HGF誘導(dǎo)的侵襲,并能通過抑制AP1的活性,抑制肝癌細(xì)胞的肝內(nèi)擴(kuò)散及其他類型癌癥的肝轉(zhuǎn)移,臨床試驗(yàn)顯示它是一種療效好,毒性較小的藥物,有可能成為一種新型的抗原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌藥物。
乙型肝炎表面抗原
在我國肝癌病人中,絕大多數(shù)攜帶乙型肝炎病毒(HBV),兩者的相關(guān)性大于80%。多項(xiàng)研究證實(shí)乙型肝炎相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者,腫瘤細(xì)胞有乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的高表達(dá)。HBV導(dǎo)致肝癌的發(fā)生有多方面的機(jī)制,不僅在癌基因的激活和抑癌基因的失活方面產(chǎn)生影響,也間接通過肝細(xì)胞損傷和再生起作用,其中HBV DNA的整合可能產(chǎn)生巨大作用。因此, HBsAg也可能成為肝癌治療的靶點(diǎn)。我們利用基因工程技術(shù)制備出人源性抗HBs Fab抗體,發(fā)現(xiàn)它與HBV陽性的肝癌細(xì)胞具有很好的結(jié)合活性,動物實(shí)驗(yàn)顯示其可在裸鼠和人肝癌組織中濃聚。因此,HBsAg相關(guān)抗體可能也會成為肝癌治療的靶點(diǎn)之一。
表皮生長因子(EGF)及其受體(EGFR)
EGF在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中,均有明顯促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成的作用。Tanaka在研究氯貝丁脂酸誘導(dǎo)雌性Sprague-Dawley小鼠發(fā)生肝癌的過程時,發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞膜表面低親和力的EGFR數(shù)目下降,而高親和力的EGFR數(shù)目顯著增加,且后者的活性是前者的10倍。正是由于二者受體數(shù)目構(gòu)成發(fā)生改變,從而促進(jìn)肝癌的增殖。由于EGF及其受體在肝癌生長過程中起重要作用,因此有望成為肝癌治療的靶點(diǎn)。
Hopfner等的細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),酪氨酸激酶抑制劑可在體外抑制肝癌細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。
美國東部腫瘤協(xié)作組在本屆ASCO年會上報告了一組應(yīng)用EGFR抑制劑吉非替尼治療不能手術(shù)的進(jìn)展期原發(fā)性肝癌。在所有31例患者中,1例PR,7例SD,療效較差。另一組應(yīng)用西妥昔單抗(cetuximab)治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者的Ⅱ期臨床研究,30例患者中,沒有看到完全緩解(CR)和PR的患者,僅5例SD,研究者認(rèn)為西妥昔單抗治療原發(fā)性肝癌無效。
其他正在研究中的肝癌靶向治療藥物
索拉非尼(sorafenib)是一種多靶點(diǎn)的強(qiáng)抑制劑,除抑制腫瘤生長外,還可通過抑制腫瘤血管生成,直接和間接控制腫瘤生長。在10874研究中,應(yīng)用索拉非尼單藥治療137例肝細(xì)胞癌患者,7例PR,5例輕度緩解(MR),75例SD,31例病情進(jìn)展。中位無進(jìn)展生存期123天,總生存期為280天,中位疾病進(jìn)展時間為129天。研究結(jié)果證明索拉非尼對肝功能較好的肝細(xì)胞癌患者有效。
諾拉曲特(nolatrexed)為葉酸類似物,是一種新的胸苷酸合成酶抑制劑,其與胸苷酸合成酶結(jié)合后,可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,其具有療效高、毒副作用小、持續(xù)時間較短、不易產(chǎn)生耐藥性、可以口服等優(yōu)點(diǎn),從而最有希望成為第一個正式獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的抗肝癌專用藥。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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