索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)研究與分析

    分子靶向治療有較好的選擇性，能夠減少對正常組織的損傷。但是人體的正常組織與腫瘤組織之問沒有絕對的界線，當(dāng)靶向藥物通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接作用于腫瘤組織的時候，正常的組織也可能受到損傷。索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）是第一個在歐美地區(qū)被批準(zhǔn)治療原發(fā)性肝癌的分子靶向藥物，國外報導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉、疲乏、手足部皮膚反應(yīng)、皮疹及高血壓 ，國內(nèi)不良反應(yīng)報道較少，故此次報道2005年12月～2009年9月在我科經(jīng)組織學(xué)／細(xì)胞學(xué)和／或影像學(xué)檢查證實為肝癌的患者應(yīng)用索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并簡要分析。 

    一般資料2005年12月～2009年9月于我科應(yīng)用索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）的原發(fā)性肝癌患者30例，其中男性27例，女性3例，平均年齡為57．8歲。其中經(jīng)組織學(xué)／病理學(xué)證實為肝細(xì)胞型肝癌的為26例，結(jié)合影像學(xué)及AFP臨床診斷為肝癌的為4例。 

    我們觀察到患者出現(xiàn)的與應(yīng)用索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）有關(guān)的不良反應(yīng)主要有手足綜合征(50％)、高血壓(33．3％)、脫發(fā)(26．7％)、腹瀉(20％)。 

    索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）引起的皮膚毒性多見，在SHARP研究，手足綜合征的發(fā)生率為21％? ，低于本次小樣本觀察(50％)。而在亞太地區(qū)的研究中 ，手足綜合征的發(fā)生率與本研究相似(45％ ''US 50％)。目前發(fā)生機制尚不明確，由于皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞不表達(dá)VEGF和FLT3受體，推測可能與索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）藥物直接毒性反應(yīng)有關(guān)。由于大多數(shù)出現(xiàn)手足綜合征的患者對索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）反應(yīng)良好，目前認(rèn)為手足綜合征的出現(xiàn)可能與療效預(yù)測有關(guān) 。另有3例患者出現(xiàn)了軀體干及四肢皮疹，為皮膚瘙癢、干燥、麻疹、脫屑，另有2例患者出現(xiàn)了陰囊濕疹，均未特殊處理而自行好轉(zhuǎn)。皮疹的發(fā)生率與SHARP研究 中觀察到的相似(16％ VS 10％)，而低于在亞太地區(qū)進行的研究。 

    有8名患者出現(xiàn)脫發(fā)，為1、2級，1名患者出現(xiàn)色素沉著，患者多可耐受，均未特殊處理。對于患者出現(xiàn)的脫發(fā)，其機制可能與阻斷毛囊黑色素干細(xì)胞或c—KIT信號傳導(dǎo)通路，影響了與黑色素生成有密切關(guān)系的酪氨酸激酶及其蛋白的活性。其具體的作用機制不清楚。一般患者可采取保護病變皮膚、減少對皮損的摩擦、擠壓，輕柔梳理頭皮、應(yīng)用毛發(fā)營養(yǎng)劑等對癥處理后均有所好轉(zhuǎn)。對于瘙癢，可外用爐甘石洗劑等藥物治療，多可緩解。 

    由于索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）主要在肝臟內(nèi)通過細(xì)胞色素氧化酶CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用分解，而抑制CYP3 A4代謝通路的鈣離子拮抗劑在治療索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）引起的高血壓時可能會導(dǎo)致索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）在患者體內(nèi)蓄積增加不良反應(yīng)發(fā)生率。索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）治療后可能最終激活腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)，因此，降壓治療最好選擇血管緊張素Ⅱ受體轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療；部分對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑過敏或不能耐受的患者可應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療。對應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象的患者需對癥處理并考慮永久停用索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片） 。 

    (本文節(jié)選自《索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的不良反應(yīng)分析》)

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