胃癌化療藥物新進(jìn)展

來源：醫(yī)師報(bào) 作者：王晉瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/9/4 8:57:00

    晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。S-1是一種口服氟脲嘧啶衍生物，替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）以1:0.4:1摩爾（mole）比例組成，多項(xiàng)研究顯示S-1治療晚期胃癌安全且有效，已成為當(dāng)前晚期胃癌治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。
SPIRITS研究：
S-1聯(lián)合順鉑有望進(jìn)入一線治療
    Ⅰ、Ⅱ期臨床研究已證實(shí)S-1/順鉑方案治療晚期胃癌具有良好的療效和耐受性。日本的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究（SPIRITS）表明，S-1聯(lián)合順鉑較S-1單藥顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存，且耐受性尚可，S-1/順鉑聯(lián)合化療有望成為進(jìn)展期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。
    該研究入組2002年3月至2004年11月305例晚期胃癌初治患者。
    結(jié)果顯示，S-1/順鉑組（148例）的中位OS較S-1組（150例）顯著延長(zhǎng)（13.0個(gè)月 vs. 11.0個(gè)月，HR=0.77，P=0.04），PFS也顯著延長(zhǎng)（6.0個(gè)月vs. 4.0個(gè)月，P<0.0001）。S-1/順鉑組的87例可評(píng)價(jià)患者中，有1例CR，46例PR，有效率（RR）為54%；S-1組的106可評(píng)價(jià)患者中，有1例CR，32例PR，RR為31%。S-1/順鉑組較S-1組更為多見的3/4級(jí)不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、食欲缺乏。
分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)S-1療效
    近期，SPIRITS研究人員進(jìn)一步分析了S-1治療晚期胃癌的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)TP、TS或OPRT表達(dá)水平可能成為S-1單藥一線治療晚期胃癌的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。
    該研究采用定量PCR技術(shù)檢測(cè)了120例接受S-1或S-1/順鉑治療晚期胃癌患者的組織標(biāo)本中胸腺嘧啶合酶（TS），胸腺嘧啶磷酸化酶（TP），乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（OPRT），二氫嘧啶脫氫酶，VEGF-A和EGFR的mRNA表達(dá)水平。
    多因素分析發(fā)現(xiàn)，66例接受S-1單藥化療患者中，TP低表達(dá)者（HR=2.55）、TS低表達(dá)者（HR=2.71）或OPRT高表達(dá)者（HR=0.33）的生存期顯著延長(zhǎng)。在22例TP和TS均低表達(dá)的患者中，S-1單藥化療者（15例）較S-1/順鉑化療者（8例）的中位OS更長(zhǎng)（18.2個(gè)月vs. 9.4個(gè)月），且不良反應(yīng)較少。
GC0301/TOP-002研究
    Ⅰ、Ⅱ期臨床研究已證實(shí)伊立替康/S-1（IRIS）方案對(duì)晚期胃癌有一定療效。GC0301/TOP-002研究表明，IRIS方案較S-1單藥一線治療晚期胃癌無OS優(yōu)勢(shì)，S-1治療失效后的二線治療可能是患者生存的影響因素。亞組分析顯示，彌漫型或PS1/2患者可能從IRIS方案獲益，尚需更多的療效預(yù)測(cè)因子的研究。
    該研究入組了2004年7月至2005年11月326例晚期胃癌初治患者。2009年ASCO會(huì)議上該研究隨訪2.5年的更新結(jié)果顯示，S-1組和IRIS組的平均生存時(shí)間（MST）分別是319天和389天，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。187例可評(píng)價(jià)患者中，IRIS組RR顯著優(yōu)于S-1組（26.9% vs. 41.5%，P=0.04）。IRIS組的TTP也顯著優(yōu)于S-1組（138天 vs. 111天，HR=0.85，P=0.16）。亞組分析顯示，彌漫型或體能狀態(tài)評(píng)分（PS）為1~2分的患者可能從IRIS方案獲益（彌漫型，HR=0.71；PS1/2，HR=0.63）。當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)，45.6%的S-1組患者接受伊立替康為基礎(chǔ)的二線化療，MST是496天。
JCOG 9205研究
    日本的JCOG 9205研究表明，5-FU/順鉑與5-FU單藥相比一線治療晚期胃癌無生存優(yōu)勢(shì)，然而耐受性較差，不良反應(yīng)較多。因而，此后在日本進(jìn)行的臨床研究常采用5-FU單藥作為對(duì)照組。JCOG 9912研究表明，S-1單藥治療晚期胃癌的療效不比5-FU差，CP方案（伊立替康+順鉑）與氟脲嘧啶類藥物相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于有可測(cè)量病灶的患者似乎可獲益。
    該研究納入2002年11月至2006年1月704例晚期初治胃腺癌患者，隨機(jī)分為3組。結(jié)果顯示，5-FU、CP和S-1三組（n=234/236/234）的MST分別是10.8個(gè)月、12.3個(gè)月、11.4個(gè)月，1年生存率分別是44.0%、52.5%、47.9%（S-1 vs. 5-FU，P<0.001；CP vs. 5-FU，P=0.055；CP vs. S-1，P=0.034）。在可測(cè)量患者中，5-FU、CP和S-1三組（n=175/181/175）的RR分別是9%、38%和28%，MST分別是9.0個(gè)月、12.1個(gè)月和10.5個(gè)月（CP vs. 5-FU，HR=0.78；S-1 vs. 5-FU，HR=0.85）。
FLAGS研究
    FLAGS研究表明，順鉑/S-1（CS方案）和順鉑/5-FU（CF方案）一線治療晚期胃癌的生存無顯著差異，但CS方案更為低毒、安全。對(duì)于彌漫型患者，CS方案可能優(yōu)于CF方案，仍有待更多的前瞻性研究。
    該研究2005年5月至2007年3月入組1053例初治胃/胃食管結(jié)合部晚期腺癌患者。結(jié)果顯示，CS組和CF組的中位OS分別是8.6個(gè)月和7.9個(gè)月，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，非劣性檢驗(yàn)也提示CS組和CF組的生存無差異。亞組分析顯示，組織學(xué)類型為彌漫型的590例胃癌患者中，CS化療者的MST
    優(yōu)于CF化療者（9.0個(gè)月vs. 7.1個(gè)月，HR=0.83，P=0.0413）。CS組較CF組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著較低。
展望
明確獲益有待更多研究證據(jù)
    2009年ASCO會(huì)議報(bào)道了多西他賽/S-1（DS-1方案）和順鉑/5-FU（FUP方案）治療晚期胃癌的Ⅱ~Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)展。研究表明，多西他賽/S-1治療晚期胃癌較順鉑/5-FU有顯著RR、TTF改善，為明確生存獲益情況仍有待后續(xù)的Ⅲ期臨床研究證據(jù)的支持。
    該研究現(xiàn)已入組54例初治或僅接受過紫杉類化療的晚期胃癌患者。結(jié)果顯示，DS-1組和FUP組的RR分別是88.3%和52.0%（P=0.032），TTF分別是122天和85天（P=0.003），PFS分別是198天和105天（P=0.066），均有顯著差異；兩組的MST分別是369天和371天，無顯著差異。DS-1組和FUP組的3/4級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率分別是：中性粒細(xì)胞減少（58.3% vs. 28.0%），惡心（4.2% vs. 20.0%），白細(xì)胞減少（33.0% vs. 4.0%），疲乏（0% vs. 20.0%），食欲減退（8.3% vs. 32.0%）。
JACCRO GC03研究：
期待結(jié)果公布
    JACCRO GC03研究是一項(xiàng)的多中心、前瞻性、非盲Ⅲ期臨床研究，目的在于比較S-1單藥和S-1/多西他賽一線治療晚期胃癌的療效和安全性。該研究計(jì)劃納入來自86個(gè)日本中心和17個(gè)韓國(guó)中心的628例晚期胃癌初治患者，隨機(jī)接受S-1/多西他賽3周方案或S-1單藥6周方案化療。主要研究終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是TTP、RR和毒性反應(yīng)。目前該研究正在進(jìn)行中，隨訪2年后的研究結(jié)果將于2010年公布。

小結(jié)
    氟脲嘧啶一直是治療胃腸道惡性腫瘤的基礎(chǔ)用藥。S-1作為口服5-FU衍生物，與順鉑、伊立替康、多西他賽等化療藥物聯(lián)合治療晚期胃癌均顯示出安全、低毒、有效的特點(diǎn)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。如何進(jìn)行方案的優(yōu)化、患者的選擇和療效的預(yù)測(cè)，仍有待更多的基礎(chǔ)和臨床研究。

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