研究揭示依西美坦(阿諾新)輔助治療乳腺癌益處

來源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/3/19 10:37:00

    依西美坦(阿諾新輝瑞制藥)是不可逆的芳香化酶抑制劑,可抑制絕經(jīng)后女性的雌激素合成,從而阻止乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在2008年12月召開的圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議(SABCS)上,一項(xiàng)比較他莫昔芬與依西美坦(阿諾新)輔助治療療效的開放標(biāo)簽前瞻性隨機(jī)Ⅲ期臨床研究(TEAM)頗受關(guān)注。該研究原本設(shè)計(jì)為比較乳腺癌術(shù)后依西美坦(阿諾新)和他莫昔芬的單藥輔助治療療效,后研究方案修改為比較依西美坦(阿諾新)單藥與他莫昔芬序貫依西美坦(阿諾新)療效。美國(guó)學(xué)者瓊斯(Jones)在會(huì)上報(bào)告了該研究首次預(yù)定分析結(jié)果,數(shù)據(jù)顯示,依西美坦(阿諾新)療效優(yōu)于他莫昔芬。另外,該研究數(shù)項(xiàng)亞研究結(jié)果也在會(huì)上公布。

依西美坦(阿諾新)療效顯著促使TEAM修正方案

    據(jù)Jones介紹,在2001年TEAM研究開展伊始,其最初的研究設(shè)計(jì)為:將確診并已接受充分治療的早期乳腺癌患者隨機(jī)分組,分別給予他莫昔芬20 mg/d、依西美坦(阿諾新)25 mg/d治療,總共治療5年,研究主要終點(diǎn)為治療5年時(shí)無(wú)病生存(DFS)。

    此后不久,依西美坦(阿諾新)協(xié)助組研究(IES)結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[N Eng J Med 2004, 350(11): 1081]上發(fā)表,給TEAM研究帶來了戲劇性變化。IES研究證實(shí),他莫昔芬治療2~3年后改為依西美坦(阿諾新)治療,可顯著改善患者DFS,顯著降低對(duì)側(cè)乳腺癌危險(xiǎn)。出于科學(xué)及倫理學(xué)考慮,TEAM研究修改了方案,他莫昔芬組治療方案改為他莫昔芬治療2.5~3年后序貫依西美坦(阿諾新)治療共5年,并以此與依西美坦(阿諾新)單藥治療5年進(jìn)行比較,同時(shí)研究主要終點(diǎn)也改為2.75年時(shí)DFS和5年時(shí)DFS的共同終點(diǎn)。

TEAM研究概況縱覽

    TEAM研究在美國(guó)、荷蘭、比利時(shí)、法國(guó)、英國(guó)、愛爾蘭、希臘、德國(guó)和日本等9個(gè)國(guó)家進(jìn)行,該研究的19項(xiàng)前瞻性亞研究也同時(shí)開展。

    患者入選標(biāo)準(zhǔn)包括:組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)侵襲性乳腺癌(淋巴結(jié)陽(yáng)性或陰性);雌激素受體(ER)陽(yáng)性和(或)孕激素受體(PR)陽(yáng)性;絕經(jīng)后狀態(tài);根治性乳房全切,聯(lián)合(或不聯(lián)合)放療、化療;輔助激素治療在手術(shù)和(或)化療后10周內(nèi)開始。共有9775例患者入選,隨機(jī)分組后,4874例患者進(jìn)入他莫昔芬組,4901例患者進(jìn)入依西美坦(阿諾新)組。

    研究主要終點(diǎn)為意向治療(ITT)人群DFS,DFS事件定義為:乳腺癌局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),第二原發(fā)性乳腺癌或?qū)?cè)乳腺癌,任何原因死亡。次要終點(diǎn)包括總生存(OS)、第二原發(fā)性乳腺癌出現(xiàn)時(shí)間、遠(yuǎn)期耐受性和安全性、ITT人群無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)。另外,研究者也分析非乳腺癌癌癥發(fā)生率、至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間、實(shí)際用藥(on-study drug)DFS以及依西美坦(阿諾新)換藥依從性。

TEAM研究結(jié)果彰顯依西美坦(阿諾新)優(yōu)勢(shì)

    會(huì)上公布的TEAM研究2.75年時(shí)首次預(yù)定分析結(jié)果顯示,與他莫昔芬序貫依西美坦(阿諾新)治療相比,依西美坦(阿諾新)單藥治療使DFS事件危險(xiǎn)降低了11%[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.89,95%可信區(qū)間(CI)為0.77~1.03,圖1]。次要終點(diǎn)分析表明,依西美坦(阿諾新)單藥治療使ITT人群RFS事件危險(xiǎn)降低15%(HR=0.85,95% CI 0.72~1.00,P=0.049,圖2),使至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間顯著改善(HR=0.81,95% CI 0.67~0.98,P=0.026,圖3)。

    初看之下,該研究主要終點(diǎn)DFS未達(dá)顯著差異(P=0.118),但值得注意的是,有兩個(gè)因素影響了ITT人群DFS結(jié)果分析。因素之一是,他莫昔芬組早期停藥率較高,該組在研究2.75年前有1434例患者停藥,停藥比例達(dá)29.5%,而依西美坦(阿諾新)組該比例則為18.9%。因素之二是,他莫昔芬組有754例患者在研究2.5年之前就已轉(zhuǎn)為依西美坦(阿諾新)治療。若排除這些停藥、早期換藥的患者,并排除從未接受治療的患者(96例),根據(jù)實(shí)際用藥情況分析DFS,則依西美坦(阿諾新)治療可使DFS事件危險(xiǎn)顯著降低17%(HR=0.83,95% CI 0.71~0.97,P=0.021,圖4)。

    此外,另一共同主要終點(diǎn)——5年時(shí)DFS結(jié)果將于2009年公布。

依西美坦(阿諾新)治療安全性有保障

     在改善療效的同時(shí),依西美坦(阿諾新)治療并不增加額外副作用,TEAM研究中報(bào)告的常見副作用與預(yù)料中的藥物安全性特征一致。該研究采用MedDRA編碼系統(tǒng)報(bào)告不良事件。婦科不良事件分析表明,無(wú)論是陰道分泌物增多、陰道出血、陰道感染、子宮息肉還是子宮內(nèi)膜增生,依西美坦(阿諾新)組發(fā)生率均顯著低于他莫昔芬組,兩組子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率無(wú)差異。在心血管事件方面,兩組心肌缺血/梗死、心源性死亡發(fā)生率無(wú)差異,他莫昔芬組潮紅和血栓栓塞事件多于依西美坦(阿諾新)組,依西美坦(阿諾新)組高血壓較多見。在肌肉骨骼事件方面,依西美坦(阿諾新)組關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松比他莫昔芬組多見,但兩組骨折發(fā)生率無(wú)差異。