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                    復發難治性淋巴瘤治療進展
    
                
    
                    
    來源： 中國醫學論壇報     作者：百濟動態   瀏覽：    發布時間：2008/10/13 12:25:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                     
        盡管現階段淋巴瘤與其他腫瘤一樣已進入靶向治療時代,整體治療水平有了進一步提高,但仍有部分初治淋巴瘤患者最終復發。因此,復發難治性淋巴瘤仍是臨床治療的熱點和難點。現將近年相關研究內容綜述如下。

    挽救性化療

        在復發惡性淋巴瘤治療中,細胞毒藥物仍起關鍵作用。對于復發或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL),目前臨床上有很多挽救治療方案,但仍未有標準方案。數年前,順鉑和卡鉑是NHL挽救方案中的主要藥物,但對于年老和體弱患者,這兩種藥物的不良反應仍偏大,因此,近年來以第三代鉑類藥物奧沙利鉑代替這兩種藥物的研究逐漸增多。另外,近年也有不少采用吉西他濱治療復發難治性NHL的報告。這些方案有效率較高,不良反應較輕,血液學毒性小,因而受到青睞。

    GDP    、GROC、DHAOx等方案可有效治療復發NHL

        有多位學者報告吉西他濱+地塞米松+順鉑(GDP)方案對復發性NHL療效較好,該方案已于2007年被列入美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南。在2008年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,美國學者卡伯尼拉斯(Cabanillas)報告的研究給人留下了深刻印象。該研究采用吉西他濱+利妥昔單抗+奧沙利鉑(GROC)方案治療復發性NHL,發現總有效率達81%,完全緩解(CR)率為41%,其療效不低于順鉑+阿糖胞苷+地塞米松(DHAP)、依托泊苷+甲潑尼龍+順鉑+阿糖胞苷(ESHAP)、利妥昔單抗+異環磷酰胺+環磷酰胺+依托泊苷(RICE)方案,但其血液學及非血液學毒性均低于后3個方案,屬于高效低毒的挽救性方案。我們采用地塞米松+阿糖胞苷+奧沙利鉑±利妥昔單抗(DHAOx±R)治療17例復發難治性NHL患者,其中10例可評價療效,總有效率為60%,CR/不確定完全緩解率(CRu)為20%,提示DHAOx方案有效率較高,不良反應較輕。

    PEP-C    、GND方案對多次復發NHL有效率較高

        在2007年ASCO年會上,有學者報告簡單的潑尼松+環磷酰胺+依托泊苷+丙卡巴肼(PEP-C)全口服方案治療多次復發NHL,緩解率高達71%,并且有較長的緩解期,不良反應輕,特別適合不宜造血干細胞移植的老年患者,2008年該方案首次獲NCCN指南推薦。我們采用吉西他濱+長春瑞濱+脂質體多柔比星(GND)挽救方案,治療了10例反復復發和難治性NHL患者,其中包括NK/T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤患者。盡管這些患者此前經多種挽救方案治療無效,但結果顯示GND方案治療后總有效率為80%,CR率為40%,為進一步造血干細胞移植奠定了良好的基礎。

    其他

        另外,一種與還原型葉酸載體有高度結合力的新型抗癌藥物(pralatrexate)已進入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。2006年美國血液病學會(ASH)年會一項報告顯示, pralatrexate單藥治療49例復發難治性外周T細胞淋巴瘤和T淋巴母細胞淋巴瘤患者,有效率達63%,9例達CR,效果相當不錯。這是非常值得期待的細胞毒新藥。

        對于復發耐藥的霍奇金淋巴瘤(HL),近年亦推薦采用NHL的挽救方案,如上述PEP-C和GND方案均取得了不錯的療效。緩解后應考慮造血干細胞移植,這樣才能獲得長期緩解。

    新藥臨床應用

        硼替佐米

        蛋白酶體抑制劑硼替佐米能抑制核轉錄因子(NFκB)活性,目前是治療復發性多發性骨髓瘤最有效的藥物,近年關于該藥應用于惡性淋巴瘤領域的臨床研究亦相當活躍。

        多項研究表明,對復發難治性套細胞淋巴瘤(MCL)、T細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴瘤,硼替佐米單藥即可發揮較高的治療活性。

        另外,該藥也可與其他藥物聯合用于惡性淋巴瘤治療。2008年瑞士盧加諾國際腫瘤大會上有Ⅰ期臨床研究表明,該藥與異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷(ICE)方案聯合治療11例難治性HL患者,CR率為72.7%,其中7例患者成功接受了自體造血干細胞移植。

        還有臨床研究提示,硼替佐米與利妥昔單抗和沙利度胺有協同作用。2007年ASH年會報告,硼替佐米與利妥昔單抗聯合治療81例濾泡性淋巴瘤(FL)和邊緣區淋巴瘤患者,硼替佐米每周2次組總有效率為57%(CR+CRu 19%),每周1次組總有效率為53%(CR+CRu 15%),后者毒性更低。硼替佐米與地塞米松、利妥昔單抗可聯合用于治療復發難治性MCL。2007年ASCO年會報告,硼替佐米+利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+地塞米松(VcR-CVAD)方案治療MCL有效率達92%,現正進行國際多中心Ⅲ期臨床研究。近年亦有研究者試用硼替佐米與利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(R-CHOP)方案聯合治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的文獻報告。

            組蛋白脫乙酰基酶抑制劑

        伏立諾他(vorinostat)等組蛋白脫乙�；敢种苿┠芡ㄟ^誘導細胞分化、阻斷細胞周期、誘導細胞調控而發揮作用。該藥治療皮膚T細胞淋巴瘤總有效率為30%,中位無進展生存時間(PFS)為202天,該藥已獲美國FDA批準用于治療該病。

        沙利度胺及其衍生物

        Ⅱ期臨床研究表明,沙立度胺+利妥昔單抗治療16例復發或難治性MCL患者,有效率為81%,其中5例(31%)達CR,PFS為20.4個月,3年生存率為75%。我們曾試用沙利度胺單藥治療4例復發、難治性FL,結果均獲長期臨床緩解,而且不良反應輕,很值得進一步在臨床中加以研究。

        來那度胺是沙利度胺衍生物,具有療效好、不良反應較少的特點。2007年ASCO年會報告,來那度胺單藥治療43例復發難治性低度惡性NHL患者,有效率為26%,腫瘤控制率為59%。2008年ASCO年會報告,該藥治療46例難治性侵襲性NHL患者,總有效率為26%,10例患者穩定。此外,有學者報告該藥治療26例R-CHOP一線治療后復發及造血干細胞移植后復發DLBCL患者有效率為31%(CR12%),治療15例復發難治性MCL患者有效率達53%。

        mTOR抑制劑

        2007年歐洲血液病學會(EHA)年會報告,一種雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑(temsirolimus) 單藥治療27例復發耐藥MCL患者,有效率為41%,疾病進展時間(TTP)為5.5個月,緩解有效維持時間為6.2個月,值得關注。2008年ASCO年會報告,該藥治療56例多次復發的非MCL的NHL患者,有效率為46%,其中以FL療效較好。

        分子靶向治療
    


        抗CD20單抗:利妥昔單抗
        初步研究結果顯示,利妥昔單抗(R)能提高ICE等挽救方案的療效。2006年ASH年會報告的隨機對照研究表明,無論有效率還是PFS、無病生存率(DFS)、總生存率(OS),R-DHAP方案均優于DHAP方案,前組緩解患者自體造血干細胞移植(AHSCT)后2年OS高于后組( 62%對48%,P=0.03)。此外,歐洲正在開展多中心臨床研究(CORAL),以比較R-ICE和R-DHAP方案的療效和不良反應。近來有基礎和臨床試驗對新型抗CD20單抗進行了研究,如完全人源化的第二代抗CD20單抗(ofatumumab)單藥治療復發、耐藥的FL,有效率達63%,其中57%的患者曾接受利妥昔單抗治療。此外,第三代抗CD20單抗(GA101)也已進入臨床試驗階段。

        抗CD22單抗:依帕珠單抗
        CD22是B細胞淋巴瘤另一治療靶點,FL、MCL和邊緣區B細胞淋巴瘤均有CD22高表達。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗表明,依帕珠單抗對復發性FL的有效率分別為43%和27%,有效患者的中位TTP為23.7個月以上。2008年ASCO年會公布,依帕珠單抗與R-CHOP聯合(ER-CHOP)初治DLBCL,有效率為94%,CR/CRu率達56%,該研究目前正在進行中。另外,耦聯毒素的抗CD22單抗(BL22)治療對嘌呤類似物耐藥的毛細胞白血病,隨訪16.7個月顯示有效率為69%。

        抗CD52單抗:阿侖單抗
        Ⅱ期臨床試驗顯示,對已接受氟達拉濱和烷化劑治療的慢性B淋巴細胞白血病(B-CLL),阿侖單抗治療有效率為33%~89%,CR率為4%~50%,中位有效時間約8個月。在慢性淋巴細胞白血病(CLL)和小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)治療中,抗CD52單抗優于抗CD20單抗,其臨床地位得到進一步鞏固。2008年NCCN指南推薦抗CD52單抗單藥治療復發性外周T細胞淋巴瘤。

    放射免疫治療

        美國密歇根大學研究表明,75 cGy的碘(131I)-抗CD20抗體托西莫單抗治療低度惡性或轉化型淋巴瘤患者總有效率為57%,CR率為32%,中位CR時間為20個月。2005年ASCO年會公布的一項薈萃分析表明,托西莫單抗一線、二線、三線、四線單藥治療的有效率分別為95%、73%、58%和46%,CR率分別為78%、46%、32%和23%,分別有82%、59%、42%和27%患者PFS超過1年。釔(90Y)-抗CD20抗體(ibritumomab tiuxetan)對FL的療效較好,近年最主要的研究進展是在AHSCT中代替全身放療,初步結果顯示能增強預處理方案強度,改善治療效果,而不增加移植相關毒性。2008年ASCO年會報告,采用90Y-抗CD22抗體,治療FL(31例)、MCL(14例)、DLBCL(10例)和MCL(3例)患者的有效率分別為 71%、50%、30% 和100%。

    其他單克隆抗體

        目前人源化抗CD30單抗、人源化抗HLA-DR單抗(apolizumab)、抗CD19單抗(HD37-dgRTA)、抗CD23單抗(IDEC-152)、抗CD80單抗(galiximab)、抗CD3單抗(visiluzumab)和抗CD2單抗(siplizumab,MEDI-507)等已進入惡性淋巴瘤治療臨床研究,其中部分已有初步結果公布。

    造血干細胞移植

        自體造血干細胞移植
        復發侵襲性淋巴瘤如果僅采用緩解性化療,絕大部分患者最終會再次復發,預后較差。經過20多年深入研究,AHSCT已成為敏感復發NHL的首選標準治療方案。

        2008年NCCN指南建議,對于國際預后指數(IPI)高危NHL患者,在常規化療結束后加AHSCT作為鞏固治療,可進一步提高遠期療效。此外,有研究者對225例AHSCT后復發患者中的18例進行了第二次自體移植,結果2年和5年OS分別為58%和27%,PFS均為36%,但有4例(22%)死于治療相關毒性,說明第二次自體移植可使小部分復發患者再次緩解,但治療相關毒性較大。

    AHSCT    聯合靶向治療

        盡管AHSCT明顯提高了復發患者的遠期生存率,但復發率仍偏高,故近年有研究者嘗試自體移植與單克隆抗體聯合應用,取得了可喜的進展。

        抗CD20 單抗可減少AHSCT 后復發率,進一步提高AHSCT遠期療效。2006年ASH 年會公布,與單用AHSCT相比,AHSCT聯合抗CD20單抗治療組生存率顯著較高(P=0.0017)。美國M. D.安德森癌癥中心學者報告,對敏感復發的B 細胞淋巴瘤患者,在動員前后和移植后分別給予多次利妥昔單抗治療,OS 和DFS 均優于歷史資料(P分別為 0.004和0.002)。

    AHSCT    聯合放射免疫治療

        美國西雅圖的高帕爾(Gopal)等報告,采用大劑量托西莫單抗與AHSCT聯合治療24例復發難治性B細胞NHL患者,移植后3年OS和PFS分別為59%和51%,對于老年難治患者,該方法療效相當不錯,不良反應可以耐受。另外,該方法治療復發性DLBCL,3年 PFS 和OS 分別為70%和81%。

    異基因造血干細胞移植

        由于支持療法的改善和移植相關死亡率的下降,異基因造血干細胞移植近年越來越多地用于治療復發耐藥性淋巴瘤。盡管目前對初治高危和敏感復發的NHL仍首選自體移植,但多次復發、自體移植后復發和常規化療耐藥患者的治療,則屬于異基因移植研究熱點。近年來,小移植或非清髓性移植(Mini-transplantation)治療NHL倍受關注,因該方法保留了移植物抗白血病(GVL)作用,而減少了預處理方案的不良反應,同時移植相關死亡率較低。不過,歐洲骨髓移植登記中心(EBMTR)報告,異基因移植OS與自體移植無明顯差異,且移植相關死亡率較高,建議目前僅用于治療復發NHL、年齡小于50歲、有組織相容性白細胞抗原(HLA)相合同胞供體的患者,對此有必要進行多中心隨機對照大樣本研究。

    ●     結語

        復發難治性淋巴瘤的治療近年有了新的進展。2008年NCCN指南明確指出,對于此類患者應采用更加個體化的處理原則。對于可能根治的患者,應采用有效的挽救化療以盡快達到緩解,然后進行造血干細胞移植特別是自體移植,爭取長期緩解。 如果只是姑息治療,應選擇溫和有效的方法。因此,對于不同的復發難治性NHL患者,應根據治療目標避免過度治療或治療不足。
    

    

    圖1 可用于復發難治性淋巴瘤治療的部分藥物
    

     
    
                     
                    
    
                        
                    
    
                    
    
    
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