腦腫瘤化療藥物重要進(jìn)展-替莫唑胺

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/2/18 10:29:00

    原發(fā)性腦腫瘤是一種發(fā)病率低、死亡率高的疾病,其中又以多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)分級(jí)最高、預(yù)后最差,即使采取積極的手術(shù)治療、放療和化療,患者2年生存率仍徘徊在8%~12%之間。因此,臨床迫切需要新的有效的原發(fā)性腦腫瘤化療藥物。替莫唑胺(temozolomide,TMZ,商品名Temodal,泰道)的問世為原發(fā)性腦瘤治療提供了一種新選擇。大量臨床試驗(yàn)表明,替莫唑胺對(duì)GBM和間變性星形細(xì)胞瘤(AA)具有確切的療效和較好的安全性。該藥于1999年獲美國FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)的AA,同年獲歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA)批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)的AA和GBM,2005年獲美國和歐洲批準(zhǔn)用于新診斷的GBM治療。在該藥即將在我國上市之際,本文就其藥理學(xué)特性及臨床使用情況做一概述。

作用機(jī)制

    替莫唑胺是一種新型烷化劑,在生理pH下,無需酶的催化即自發(fā)降解為5-(3-甲基三氮烯-1)咪唑-4-酰胺(MTIC),MTIC進(jìn)一步降解為具有活性的甲基化重氮陽離子和經(jīng)腎臟排泄的終產(chǎn)物5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)。甲基化重氮陽離子能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上,形成N7甲基鳥嘌呤、O3甲基腺嘌呤和O6甲基鳥嘌呤加合物,最終造成DNA損傷、細(xì)胞生長和復(fù)制停止,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

藥代動(dòng)力學(xué)

    口服給藥后,替莫唑胺可被快速完全吸收,血漿藥物濃度于1~2 h內(nèi)達(dá)峰,生物利用度為96%~100%。高脂餐可使替莫唑胺的tmax延遲,Cmax和AUC分別下降32%和9%。替莫唑胺的體內(nèi)分布容積為0.4 L/kg,人血漿蛋白結(jié)合率為15%。腦脊液AUC為血漿AUC的29%±8%,表明替莫唑胺有較好的血腦屏障穿透性。替莫唑胺消除迅速,t1/2為1.5~2.35 h,給藥劑量的37.7%經(jīng)腎臟清除,糞便排泄量不足1%。替莫唑胺在治療劑量范圍內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué),多次給藥后,體內(nèi)無蓄積。

    替莫唑胺在輕、中度腎功能不全患者和輕、中度肝損害患者中藥代動(dòng)力學(xué)無顯著改變。尚無對(duì)重度腎功能不全患者、透析患者和重度肝損害患者進(jìn)行的替莫唑胺藥代動(dòng)力學(xué)研究,因此應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。考慮體表面積因素時(shí),替莫唑胺在兒童中的藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。

臨床應(yīng)用

1.常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的AA、間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤(AOA)及GBM

    Yung和Brada等進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)了替莫唑胺對(duì)AA或AOA及GBM初次復(fù)發(fā)患者的療效和安全性。替莫唑胺的給藥方案為每日150~200 mg/m2×5d,28天為1個(gè)周期。甲基芐肼的給藥方案為每日125~150 mg/m2×28d,56天為1個(gè)周期。研究顯示,與甲基芐肼相比,替莫唑胺可顯著延長患者的半年無進(jìn)展生存率(PFS)和總生存率(OS)(表1)。

    2005年我國進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照試驗(yàn)比較了替莫唑胺和司莫司汀對(duì)常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的GBM或AA的療效及安全性。研究共納入144例患者,替莫唑胺組79例,司莫司汀組65例。曾接受過化療者替莫唑胺起始劑量為每日150 mg/m2,未接受過化療者為200 mg/m2,連續(xù)口服5天,28天為1個(gè)周期;司莫司汀起始劑量為每日150 mg/m2,1次頓服,每28天給藥1次,兩種藥物的治療時(shí)間均為2~6個(gè)月。治療至6個(gè)月時(shí),替莫唑胺組和司莫司汀組的PFS分別為78.29%和55.08%;臨床總緩解率分別為45.83%和21.27%。該結(jié)果提示,替莫唑胺治療復(fù)發(fā)GBM和AA的療效可能優(yōu)于司莫司汀。

    表1 替莫唑胺對(duì)復(fù)發(fā)高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤患者的療效

    作者患者特征藥物既往接受過化療的患者比例反應(yīng)率半年無進(jìn)展生存率生存率

    Yung等 162例替莫唑胺 60% 8%完全緩解 46% 半年生存率75%

     AA/AOA 27%部分緩解 1年生存率56%

     26%疾病穩(wěn)定中位生存期13.6個(gè)月

    Brada等 138例替莫唑胺 29% 8%(完全緩解+部分緩解) 18% 半年生存率75%

     GBM 43%疾病穩(wěn)定中位生存期5.4個(gè)月

    Yung等 225例替莫唑胺 65% 5.4%部分緩解 21% 半年生存率60%

     GBM 40%疾病穩(wěn)定

     甲基芐肼 68% 5.3%部分緩解 8% 半年生存率44%

     27%疾病穩(wěn)定 P=0.008 P=0.019

2.新診斷的GBM

    對(duì)新診斷的GBM患者進(jìn)行替莫唑胺同步放療后鞏固化療(簡稱聯(lián)合治療)是美國FDA于2005年3月批準(zhǔn)的替莫唑胺新適應(yīng)證。之前進(jìn)行的Ⅰ期試驗(yàn)表明,替莫唑胺每日75 mg/m2連續(xù)給藥方案是安全的,可與同步放療產(chǎn)生協(xié)同作用。Stupp等進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示,新診斷GBM患者采用聯(lián)合治療的2年生存率達(dá)31%,顯著優(yōu)于其他治療方案(8%~12%),且安全性和耐受性良好。

    在此結(jié)果的基礎(chǔ)上,歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)腦瘤放療組與加拿大國家癌癥研究所(NCIC)共同開展了一項(xiàng)多中心、Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn),對(duì)聯(lián)合治療與單純放療的療效和安全性進(jìn)行了比較。主要研究終點(diǎn)為OS,次要研究終點(diǎn)為PFS、安全性和生活質(zhì)量(QOL)。研究共納入573例GBM患者,平均年齡56歲,隨機(jī)接受替莫唑胺聯(lián)合同步放療后鞏固化療(287例)或單純放療(286例)。聯(lián)合治療的具體方案為:第0~6周,每日口服替莫唑胺 75 mg/m2+放療30×200 cGY/d,總劑量60 GY;從第10周起,每日替莫唑胺 150~200 mg/m2×5d,28天為1個(gè)周期,共6個(gè)周期。單純放療方案為:第0~6周,每天30×200 cGY,總劑量60 GY。結(jié)果顯示,中位隨訪28個(gè)月時(shí)共有480例患者死亡(84%)。與單純放療組相比,聯(lián)合治療組的未校正死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.63(95% CI:0.52~0.75,P<0.001),患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降37%。聯(lián)合治療組的2年OS、中位PFS與單純放療組相比均有顯著改善(P<0.001,表2)。

    研究者分析了放療(聯(lián)合或不聯(lián)合替莫唑胺)、鞏固化療和整體研究期間(由入組至疾病進(jìn)展或最后隨訪)的血液學(xué)不良事件發(fā)生情況。單純放療組無3~4度血液學(xué)不良事件發(fā)生。替莫唑胺同步放療期間,3~4度中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥的發(fā)生率分別為4%和3%;替莫唑胺鞏固化療期間,3~4度血液學(xué)不良事件的發(fā)生率為14%。

    采用EORTC QLQ-C30和BCM-20調(diào)查表進(jìn)行的健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRL)評(píng)估表明,替莫唑胺聯(lián)合放療和鞏固化療對(duì)患者的HRL無不良影響。

    目前術(shù)后放療加替莫唑胺化療已成為高級(jí)別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,即使替莫唑胺一線治療失敗后,仍可加長替莫唑胺的劑量密度而再次使用。

    表2 聯(lián)合治療組和單純放療組的OS與PFS*

    指標(biāo) 單純放療(n=286)(95% CI) 聯(lián)合治療(n=287)(95% CI)

    中位OS(月) 12.1(11.2~13.0) 14.6(13.2~16.8)

    2年總生存率(%) 10.4(6.8~14.1) 26.5(21.2~31.7)

    中位PFS(月) 5.0(4.2~5.5) 6.9(5.8~8.2)

2年無進(jìn)展生存率(%) 1.5(0.1~3.0) 10.7(7.0~14.3)

    *單純放療組和聯(lián)合治療組分別有160例和60例患者在疾病進(jìn)展后接受了替莫唑胺挽救性治療

3.替莫唑胺用于其他腫瘤及對(duì)新方案的探索

    現(xiàn)有研究表明,替莫唑胺對(duì)急性白血病、未接受過治療的軟組織肉瘤(特別是與婦科有關(guān)的平滑肌肉瘤)患者有效。替莫唑胺對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效和安全性均與達(dá)卡巴嗪相似;與聚乙二醇化干擾素-α-2b或沙利度胺聯(lián)用對(duì)惡性黑色素瘤患者具有抗腫瘤活性,耐受性良好;但與順鉑聯(lián)用對(duì)晚期黑色素瘤的療效并不優(yōu)于替莫唑胺單藥治療。

    此外,替莫唑胺對(duì)胰腺癌、晚期胃腸道基底瘤、有腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌、惡性鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌的療效還不肯定。

    除上文描述的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案外,研究者還在探索其他給藥方案的療效和安全性。如D’Agostino等在高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中嘗試使用了新方案(替莫唑胺 75 mg/m2×5d,在放療的第1周和最后1周進(jìn)行),結(jié)果提示新方案與標(biāo)準(zhǔn)方案療效相仿,但毒性降低。也有研究嘗試替莫唑胺隔周使用(每日150 mg/m2×7d,停7天)治療復(fù)發(fā)GBM,發(fā)現(xiàn)此方案較持續(xù)使用方案的毒性明顯降低,而療效無明顯改變。

替莫唑胺用法及用量

    1. 常規(guī)治療后復(fù)發(fā)的GBM或AA:成年患者及年齡≥3歲患兒的起始劑量是每日150 mg/m2,連續(xù)5天口服,28天為1周期;如果第29天(即下個(gè)周期的第1天)的絕對(duì)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)≥1.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L,可將劑量增至每日200 mg/m2。后續(xù)周期中應(yīng)根據(jù)ANC和血小板計(jì)數(shù)最低值調(diào)整替莫唑胺劑量。治療可持續(xù)到病變出現(xiàn)進(jìn)展,最長為2年。

    2. 新診斷GBM:僅用于成年患者。同步放療時(shí)的劑量為每日75 mg/m2,連續(xù)口服42天或49天,治療期間每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù),并根據(jù)血液學(xué)和非血液學(xué)毒性決定暫停或終止用藥。隔4周后進(jìn)行6個(gè)周期的鞏固化療,第1周期劑量為每日150 mg/m2,連續(xù)口服5天,每28天為1周期;后續(xù)治療期間進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù),并根據(jù)血液學(xué)和非血液學(xué)毒性決定是否增減劑量或終止用藥。

    患者應(yīng)完整吞服替莫唑胺膠囊,不得咀嚼或打開。空腹(進(jìn)餐前至少1 h)以水送服,以減少惡心和嘔吐的發(fā)生。如果膠囊有破損,應(yīng)避免皮膚或黏膜與膠囊內(nèi)粉狀物接觸。

不良反應(yīng)

    替莫唑胺最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、疲乏、便秘、頭痛、食欲減退和腹瀉。惡心和嘔吐通常局限于治療第1個(gè)周期的第1天,用標(biāo)準(zhǔn)止吐藥即可控制。骨髓抑制是替莫唑胺的劑量限制性毒性,包括中性白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。這些反應(yīng)是可預(yù)測的,通常發(fā)生于治療初期的幾個(gè)周期,一般在7~14天內(nèi)恢復(fù)至1度。臨床試驗(yàn)中女性和老年患者發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)增高。罕見機(jī)會(huì)性感染,如卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)。極罕見脊髓發(fā)育不良綜合征、各型白細(xì)胞和血小板含量減少癥及繼發(fā)性惡性腫瘤。

藥物相互作用

    苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、地塞米松、H2受體拮抗劑、丙氯拉嗪和昂丹司瓊對(duì)替莫唑胺的清除率無顯著影響。與丙戊酸聯(lián)用可使替莫唑胺清除率下降4.7%,但無臨床意義。

注意事項(xiàng)

    對(duì)替莫唑胺和達(dá)卡巴嗪過敏的患者及有嚴(yán)重骨髓抑制的患者禁用。接受替莫唑胺治療的患者發(fā)生PCP的風(fēng)險(xiǎn)增高,因此給藥期間應(yīng)密切觀察有關(guān)征象。

    替莫唑胺妊娠毒性分類D。由于本品對(duì)胎兒潛在的不良影響,替莫唑胺不常規(guī)用于妊娠婦女,應(yīng)建議育齡婦女在服藥期間及治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)避孕。替莫唑胺是否從乳汁排泄還不清楚,因此禁用于哺乳期婦女。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)表明,替莫唑胺有致癌、致畸和生殖毒性,治療時(shí)必須注意。

■ 小結(jié)

    替莫唑胺是一種新型烷化劑類抗腫瘤藥物,線性藥代動(dòng)力學(xué)特征、口服及良好的安全性是其治療優(yōu)勢。在療效方面,替莫唑胺對(duì)難治性AA及GBM的療效顯著優(yōu)于甲基芐肼和司莫司汀;對(duì)新診斷GBM,替莫唑胺加同步放療和鞏固化療可顯著延長總生存期和無進(jìn)展生存期,已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。此外,替莫唑胺還表現(xiàn)出廣譜抗瘤作用,尤其是對(duì)黑色素瘤作用顯著。由于替莫唑胺較好的安全性,它對(duì)不能接受或無法耐受常規(guī)方案治療的患者可能具有特別益處。目前,我們?nèi)孕鑼?duì)替莫唑胺的最有效給藥方案以及與放療或烷基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的聯(lián)用做進(jìn)一步研究。

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