【藥品名稱】
通用名稱：注射用硼替佐米
商品名稱：萬珂TM(Velcade)
英文名稱：Bortezomib for Injection
漢浯拼音：Zhusheyong Pengtizuomi

【成份】
本品主要成份為硼替佐米。

【性狀】
本品為白色或類白色塊狀物或粉末。

【藥理毒理】
●藥效學(xué)
硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)串聯(lián)，這種對正常的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。
●毒理學(xué)
尚未進(jìn)行硼替佐米的致癌性研究。
用中國倉猝鼠卵巢細(xì)胞進(jìn)行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性(染色體結(jié)構(gòu)畸變)。體外誘變性分析(埃姆斯試驗(yàn))和小鼠體內(nèi)小核分析結(jié)果顯示硼替佐米沒有基因毒性。
尚未對生育影響進(jìn)行研究，但是在一般毒理學(xué)研究中對生殖組織進(jìn)行了評(píng)價(jià)。6個(gè)月的大鼠毒理研究顯示，劑量≥0.3mg/㎡(臨床推薦劑量的1/4)時(shí)發(fā)現(xiàn)對卵巢有變性的作用，劑量為1.2mg/㎡時(shí)發(fā)現(xiàn)有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
對8名多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg/㎡，最大血藥濃度中值為509mg/ml(范圍109-1300mg/ml)，肌酐清除率為3l-169ml/min。對晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45-2.00mg/㎡，首劑量后的平均消除半衰期為9-15小時(shí)。作為單藥，推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)尚不完全明確。
●分布
尚未對推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的分布容積進(jìn)行研究。濃度為100-1000mg/ml時(shí)，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83％。
●代謝
利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個(gè)去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個(gè)代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10-30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。
●消除
尚未對硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進(jìn)行研究。
●特殊人群
年齡、性別和人種：尚未就年齡、性別和人種對硼替佐米藥代動(dòng)力學(xué)影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。
肝功能損害的患者：尚未進(jìn)行對肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能損害的患者：尚未進(jìn)行對腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。臨床研究中患者的肌酐清除率為13.8-220m1/min。
兒童：尚無兒童藥代動(dòng)力學(xué)資料。

【適應(yīng)癥】
本品用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過兩種治療，并在最近-次治療中病情還在進(jìn)展。
本品的有效性基于它的有效率。尚無臨床對照試驗(yàn)證明其臨床利益，如對存活率的改善。

【用法用量】
本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/㎡，每周注射2次，連續(xù)注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停藥10天(即從第12至第2l天)。3周為1個(gè)療程，兩次給藥至少間隔72小時(shí)。
在臨床研究中，被確認(rèn)完全有效的患者再接受另外2個(gè)周期的注射用硼替佐米治療。建議有效的患者接受8個(gè)周期的注射用硼替佐米治療。

【劑量調(diào)整以及重新開始治療】
當(dāng)發(fā)生3級(jí)非血液學(xué)的或任何4級(jí)血液學(xué)的毒性(不包括下面討論的神經(jīng)病)時(shí)，應(yīng)暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25%(例如： 1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡；1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡)。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病，應(yīng)按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病，只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。
表1：當(dāng)發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或者外周感覺神經(jīng)病時(shí)推薦的劑量調(diào)整
外周神經(jīng)病癥狀和體征的嚴(yán)重程度 　　用法用量調(diào)整
1級(jí)(感覺異常或者反射喪失)，不伴有疼痛或者功能喪失 　　不改變
1級(jí)，伴有疼痛或者2級(jí)（功能障礙，但不影響日常生活） 　　　劑量降至1.0mg/㎡
2級(jí)，伴有疼痛或者3級(jí)（不影響日常生活） 　　　暫停本品的治療直至毒性緩解后恢復(fù)本品的的治療，劑量降至0.7mg/㎡，并且改為每周注射一次。
4級(jí)（永久的感覺喪失，功能障礙） 　　 停止本品的治療。
NCI常見毒性標(biāo)準(zhǔn)
給藥方法
本品須用3.5ml生理鹽水完全溶解后在3-5秒內(nèi)通過導(dǎo)管靜脈注射，隨后使用注射用0.9%氯化鈉溶液沖洗。
不良反應(yīng)
在兩項(xiàng)臨床研究中，228名多發(fā)性骨髓瘤患者接受本品治療，劑量為1.3mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周后停藥10天(即21天為1個(gè)療程)，最多持續(xù)8個(gè)療程。
最常見的不良事件有虛弱(包括疲勞、不適和乏力)(65%)、惡心(64%)、腹瀉(51%)、食欲下降(包括厭食)(43%)、便秘(43%)、血小板減少(43％)、周圍神經(jīng) 病(包括周圍感覺神經(jīng)病和周圍神經(jīng)病加重) (37%)、發(fā)熱(36％)、嘔吐(36％)和貧血(32％)。
14％的患者至少有過一次4級(jí)不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為血小板減少(3％)和中性粒細(xì)胞減少癥(3％)。

【嚴(yán)重不良事件】
嚴(yán)重不良事件的定義為，無論是否有因果關(guān)系任何導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致住院或延長住院時(shí)間、造成明顯殘疾或?yàn)橹卮蟮尼t(yī)療事件。在研究過程中，228位患者中共有113位(50％)發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。最常見的嚴(yán)重不良事件包括發(fā)熱(7％)、肺炎(7％)、腹瀉(6％)、嘔吐(5％)、脫水(5％)和惡心(4％)。
18％的患者因研究者認(rèn)為與藥物相關(guān)的不良事件而導(dǎo)致停藥，停藥原因包括周圍神經(jīng)病(5％)、血小板減少(4％)、腹瀉(2％)和疲勞(2％)。
在試驗(yàn)中有2例死亡的報(bào)告，研究者認(rèn)為可能與研究的藥物有關(guān)，1例為心跳呼吸停止，另1例為呼吸衰竭。
最常見的不良事件列干表4，發(fā)生率≥10％的不良事件均包括在內(nèi)。單臂研究通常不能鑒別不良事件是由藥物造成還是患者基礎(chǔ)疾病所致。

【規(guī)格】
每瓶含有3.5mg硼替佐米的無菌凍干粉末。

【貯藏】
在25℃（15~30℃）避光處保存。

【包裝】
玻璃藥瓶包裝。1瓶/盒。

【有效期】
24個(gè)月

【批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字J20050042

【生產(chǎn)企業(yè)】
生產(chǎn)企業(yè)：Ben Venue Laboratories Inc.
分裝企業(yè)：西安楊森制藥有限公司

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