絲裂霉素膀胱灌注在淺表性膀胱腫瘤治療中的作用和地位

      由協和發酵工業株式會社和上海市醫學會泌尿外科分會聯合舉辦的膀胱腫瘤治療進展學術研討會于2006年12月16日在上海召開,來自國內外的泌尿科專家對膀胱腫瘤治療進展和常見問題進行了熱烈討論并交換了意見和經驗。

    膀胱腫瘤研究進展

     英國布里斯托爾泌尿外科研究所David Gillatt博士在會上介紹了淺表性膀胱腫瘤的治療原則和研究進展。

     一、膀胱腫瘤發病率

     膀胱腫瘤發病率在男性所有腫瘤中居第4位,女性腫瘤中居第9位[1]。據已發表的數據統計,2002年中國和西歐膀胱腫瘤患者為146500例,占全球膀胱腫瘤患者的一半[2] ,因此早期發現早期治療顯得尤為重要。

     二、膀胱腫瘤進展和復發危險因素

     T1期和膀胱原位癌易復發。低危患者2年后復發率為26%,高危患者為80%[3]。T1期腫瘤進展率為30%,原位癌為54%,彌漫性原位癌高達50%~80%。

     三、淺表性膀胱腫瘤的治療

     經尿道膀胱腫瘤電切除術(TUR-BT)+膀胱灌注化療是淺表性膀胱腫瘤首選治療方法。膀胱內灌注是為了去除殘留病變,延遲腫瘤復發及預防病變進展。研究發現許多因素影響治療效果,如TUR-BT術后即刻膀胱灌注化療、灌注時機、藥物濃度、維持灌注、操作方式的優化和聯合治療等。

     四、絲裂霉素膀胱灌注對淺表性膀胱腫瘤療效顯著

     1956年,日本協和發酵工業株式會社若木博士等從頭狀鏈霉菌培養液中分離出絲裂霉素C(MMC)。MMC具有烷化作用,能與腫瘤細胞DNA雙鏈交叉連結或使DNA降解,抑制其復制,發揮抗腫瘤作用,現已在80多個國家使用。

     在英國,所有膀胱腫瘤都首選MMC 40 mg溶于40 ml生理鹽水進行膀胱內灌注化療,復發者則進行5次MMC膀胱內灌注化療。

     1. 灌注時機 一項涉及7項隨機對照試驗的分析顯示,TUR-BT術后24小時內進行1次膀胱內灌注化療,可使復發率由48.4%降至36.7%(圖1)[4]。膀胱內及時灌注的作用機制是預防腫瘤再種植,防止復發,因此TUR-BT術后6小時內灌注比24小時以后灌注更有效,后者腫瘤復發率將倍增[5]。

     2.劑量濃度 灌注的藥物濃度對預防腫瘤復發也很重要。淺表性膀胱癌患者在TUR-BT術后接受MMC膀胱灌注,劑量分別為10 mg、20 mg、30 mg和40 mg。對照組在TUR-BT術后不接受任何化學藥物灌注。結果顯示,隨著MMC灌注劑量增加,患者1年及2年后的復發率逐漸降低,與對照組相比,30 mg組和40 mg組患者2年后復發率顯著降低,表明MMC灌注的療效與劑量正相關,MMC 40 mg灌注療效顯著優于低劑量組(圖2)[6]。

     3.維持治療 一項為期7年的研究顯示,TUR-BT術后24小時內灌注1 次MMC(40 mg),以后每3個月灌注1次,持續1年能顯著降低膀胱腫瘤復發率,5年內無復發率>70%,明顯優于24小時內灌注MMC (40 mg )1次以及不進行任何藥物灌注(圖3)[7]。

     4.MMC優化療法 尿液pH值和化療藥濃度與膀胱灌注化療效果有關,并且藥物濃度比藥量更重要。MMC 優化方法包括堿化尿液和減少尿量。研究顯示,與MMC標準治療組(20 mg)相比, MMC優化治療組(40 mg)顯著延長了復發時間,增加了無復發率(表2)[8]。

     5.聯合治療 137例T1G3期患者接受MMC和表柔比星聯合維持治療,結果顯示,聯合治療能顯著降低復發危險 [9]。

     6.MMC比卡介苗(BCG)更安全 BCG維持治療3周也能有效降低膀胱腫瘤復發率,BCG與MMC對延緩膀胱腫瘤進展無明顯差異(圖4)[10],但BCG毒性較強且副作用較多。

     7.MMC的安全性 單劑量MMC膀胱內灌注不會引起并發癥,5~6個周期誘導治療引起的并發癥為8%,且引起全身并發癥的幾率非常小,因此無論電切后即刻化療還是長期誘導治療,MMC都是一種非常安全的化療藥物。

      總結

      大會主席上海復旦大學附屬華山醫院張元芳教授對此次研討會進行了如下總結:①膀胱腫瘤發病率高,尤其在中國發病率呈上升趨勢;②膀胱腫瘤的病理分期和分級對治療具有指導意義;③應將術后膀胱鏡檢時間提前以提高原位癌診斷率;④術后應早期進行膀胱內灌注,電切后6~24小時內膀胱灌注可顯著延緩腫瘤復發和進展;⑤MMC是一種非常成熟且經典的藥物,在臨床中應用時間較長,副作用少。臨床試驗及實踐證實,每次40 mg的灌注劑量對膀胱腫瘤復發和進展有很好的預防和治療作用,可作為判斷其他藥物灌注效果的標準。