化療聯合放療治療鼻咽癌研究進展

導讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現頸部淋巴結轉移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應外界氣候、環境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預防感冒，保持鼻及咽喉衛生，避免病毒感染等是預防鼻咽癌的最佳手段。多數鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

化療聯合放療治療鼻咽癌的研究進展
 
放射治療一直是鼻咽癌治療基本方法，外科治療對初治的鼻咽癌患者是不適宜的。化學治療運用的目的：其一作為遠處轉移或局部區域復發的救援治療；其二對Mo鼻咽癌作為配合放射治療而運用的根治手段。藥物采用Cisplatin為主，包括5－FU，BLM，Epirubicin等聯合化療方案，運用的策略包括：（1）聯合化療的新輔助化療或誘導化療；（2）同時期化、放療；（3）放療后聯合化療的輔助化療；（4）以上3種方法的搭配運用。現將目前的研究進展綜述如下：
1　化療在復發/轉移鼻咽癌治療中的作用
在大量頭頸部鱗癌臨床試驗中，聯合化療較單藥治療有較高的緩解率，鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗中，以Cisplatin為主的聯合化療有效率達50％～91％，而非Cisplatin為主的聯合化療并未取得較好的療效（表1）。
2　誘導化療對中晚期鼻咽癌治療的作用
誘導化療又稱新輔助化療，是指放療前使用的化療，對Mo患者作為放射治療一部份而運用的根治手段，其特點在于：（1）由于沒有放療造成的纖維化，腫瘤血供良好，有利于藥物在腫瘤區域分布及發揮作用；（2）病人的營養狀況良好，對化療有良好的耐受及敏感性；（3）可在短時間減輕腫瘤負荷，減輕多種臨床癥狀，增強放療的敏感性；（4）是一種全身治療，可能有效地殺滅遠處器官的亞臨床轉移病灶。不利之處是造成放射治療的延遲，營養狀況的下降及治療費用的增加。
鼻咽癌誘導化療的直接效應是短時間內使局部腫瘤及區域淋巴結的腫瘤負荷迅速減少，從而使諸如嚴重涕血、頭痛、鼻塞及耳塞等癥狀明顯緩解，但目前對其遠期生存的報道結果尚不一致（表2）。
3　輔助化療
輔助化療是指放射治療后使用的化療，其目的在于殺死放射后局部區域殘留的腫瘤細胞及全身亞臨床的轉移灶，可能推遲遠處器官發生轉移的時間。
    目前，唯一的前瞻性大宗病例鼻咽癌輔助化療的臨床試驗報道，病例數為229例，采用Vincristine，Cyclophosphamide，Doxorubicin6個療程的輔助化療，4年隨訪表明，各種生存率均無明顯提高[16]，此臨床試驗的缺陷是非Cispatin為主的聯合化療方案。其它提示輔助化療可提高遠期生存的報道則是非隨機研究材料或病例數太少[17、18]。
    輔助化療最大的困難在于病人對治療的依從性，對于經歷誘導化療的患者而言，情況尤為突出。在一組頭頸部腫瘤的研究中，僅9％的病人能完成6個療程的以Cisplatin為主聯合化療方案的輔助化療[19]。在鼻咽癌方面，45.9％的病人因毒副反應及其它原因未能完成大劑量Cisplatin，5－FU三個療程的輔助化療[20]，造成依從性差的另一原因是專科醫生對化療的不同解釋，亦造成患者不能順利完成輔助化療。
    考慮到鼻咽癌原發灶及轉移灶腫瘤細胞的同質及異質性，聯合方案宜選用高緩解率的以Cisplatin為主聯合化療方案，療程以3～5個為佳，鑒于鼻咽癌放療后仍存在較為嚴重的粘膜炎，頭頸部軟組織水腫，營養狀況的惡化及免疫功能低下，輔助化療的時間宜在放療后4～6個月開始進行[27]。
4　其它化療方式的組合
香港威爾斯親王醫院，對82例Ho’s分期N3或LN≥4cm的鼻咽癌進行2個療程誘導化療＋放療＋4個療程輔助化療的前瞻性臨床試驗[20]，采用大劑量Cisplatin及5－FU聯合化療方案，中位隨訪期28個月，中期結果顯示，實驗組各生存指標較對照組（單純放療）均無明顯提高，實驗的缺陷是例數太少及隨訪時間不足。
    美國腫瘤協作組，采用Cisplatin同時期化、放療（3cycles），大劑量Cisplatin，5－FU3個療程的輔助化療，對193例Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌（UICC/AJC）進行前瞻性多中心Ⅲ期臨床試驗，3年隨訪顯示：實驗組的總生存及無腫瘤進展生存率均明顯提高[21]。此臨床試驗的特點是：種族的混雜性，多病理類型，WHOGrade3僅占45％，相對中國華南高發地區，低分化鱗癌與未分化癌占95％，兩者間差異顯著。事實上WHOGrade1單純放療較Grade2、3治療預后更差[22]。
    目前的材料提示：
    ⑴聯合化療，可延長轉移或復發病人的帶瘤生存時間，對某種類型轉移鼻咽癌，如肺比較少轉移灶、縱隔、肺門轉移或少部位的骨轉移，配合手術及放射治療是可治愈的。
    ⑵鼻咽或頸部復發病人，化療緩解后可使手術或放射治療得以繼續進行。
    ⑶誘導化療對Mo患者的無瘤生存有正面作用，主要是通過減少腫瘤負荷，明顯提高放療后局部區域控制實現的。
    ⑷低發區臨床試驗的結果，應在高發區病例予以驗證；可有計劃地對Ⅲ～Ⅳ期患者及N2～N3病人進行同時期化、放療或輔助化療的臨床試驗。
5　存在問題及建議
鼻咽癌對化療及放療均是較為敏感的，但中晚期鼻咽癌仍有較高的局部區域復發及遠處轉移率。迄今中國華南地區70％左右的病例為Ⅲ、Ⅳ期患者，嚴重影響鼻咽癌治療生存率的提高[23]。就放射治療而言，實踐已證實放射治療對頸部殘留病灶通過小野追加較高劑量治療是十分有效的，咽旁間隙及顱底廣泛的侵犯亦可在標準放射治療完成后進行咽旁野或顱底野的追加照射，正常組織完全可以耐受[24]，鼻咽腔內照射對殘留病灶或早期鼻咽癌配合外照射的治療也取得一定的效果[25]。隨著現代影像學的發展，腫瘤浸潤范圍更加清晰，臨床分期日益精確，放療設備的完善及三維放射治療計劃系統的應用，通過運用多葉光欄及動態的調強技術可使計劃靶區得到完整的適形放射，在提高局控率的同時，更好保護顳葉、腦干、脊髓、視神經、腮腺組織，提高病人的生活質量[26]。盡管好的局部區域控制可減少遠處轉移的機會[27]，但2/3以上的鼻咽癌遠處轉移仍然是在局部區域良好控制的狀態下發生，因此全身綜合治療顯得尤為重要。目前，化療無論在放療前、中或后的使用，對鼻咽癌治療的增益作用仍需進一步評價，造成這一結果的原因：（1）各種臨床報道聯合化療方案的藥物、時間劑量強度、療程及放射治療結合的時機不同；（2）鼻咽癌高、低發區，患者的種族異質性、病理類型、生物學特征的差異造成對化療、放療的反應性不同；（3）社會經濟、文化背景及營養狀況的不同，導致對放療、化療的耐受性差異；（4）放射治療方法的差異。目前，國內應當尋求建立相對規范及現代鼻咽癌放療治療方法，以避免由于放射治療方法的不同而造成臨床試驗結果的偏差。隨著抗癌藥物的不斷更新及鼻咽癌更有效的化療方案的發現，按照不同T.N情況，外照射、化療、后裝的有機組合可根據如下原則進行考慮[28]：
（1）T1～2N0:較低量的外照射＋后裝；
（2）T1～2N1：單純外照射；
（3）T1～2N2～3：外照射＋輔助化療；
（4）T3～4N0～1：同時期化、放療；
（5）T3～4N2～3：誘導化療＋外照射＋輔助化療，或同時期化、放療＋輔助化療；
（6）標準外照后腔內殘留：補充后裝治療或外科治療；
（7）適形放療與化療相結合的臨床研究。（馬駿 癌癥2000年4期）
 


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