慢性淋巴細胞白血病研究進展

導讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據白血病細胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環境下、接觸化學原料、濫用藥物等是引發白血病的因素。因此，遠離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學、生物遺傳學的進展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預后得到極大的改觀。

    慢性淋巴細胞白血病（CLL）在西方國家的發病率較高，是成年人最常見的白血病類型，而在我國發病率較低，約占2%。其臨床過程和轉歸具有高度的異質性，正確分層治療顯示出重要意義。近年來，對CLL的預后因素及治療有一些新的認識，尤其是由于FISH技術的應用，發現了更多的細胞遺傳學異常與CLL的預后關系。本屆ASH會議又發表了兩項比較FCR與FC方案治療初治和復發CLL的Ⅲ期隨機臨床研究，取得了肯定結果。
預后因素
    約80%的CLL患者通過熒光原位雜交（FISH）技術可檢出染色體異常，例如del（13q14）、del（11q23）、+12、del（17p13）以及del（6q23）等（見表1）。其中del（13q14）最常見，最早報道的與腫瘤相關的microRNA（miR-15a、miR-16）就定位于13q14。其次為del（11q23），其預后較差可能與定位于11q23的ATM基因有關。檢出+12的CLL患者所涉及的致病基因尚不清楚。檢出del（17p13）的CLL患者往往疾病進展迅速、治療反應差、生存期短。抑癌基因p53定位于17p13，已知p53突變與疾病進展有關。
    IgVH基因突變——重要的預后指標，但尚難普及
    50%的CLL患者具有免疫球蛋白重鏈可變區（IgVH）基因的體細胞超突變，是CLL重要的獨立預后因素。IgVH基因突變的患者多表現為惰性病程，生存期較長，預后較好。而IgVH基因未突變的患者需要治療的危險性是IgVH基因突變者的三倍。例外的是，IGHV3-21發生突變的患者病情進展卻相對較快。盡管IgVH基因突變是CLL的重要的預后指標，但大多數臨床實驗室目前尚不具備檢測技術。
    ZAP70——作為更有效的預后指標仍待進一步證實
    ZAP70是CLL重要的預后指標之一。有研究發現，IgVH基因未突變的CLL患者ZAP70表達陽性，而IgVH基因突變者ZAP70陰性，但二者并不具備絕對的相關性，8%～25%的病例存在差異，這些患者往往具有del（17p）、del（11q）以及IGHV3-21等預后不良因素。一些研究認為，與IgVH基因突變相比，ZAP70能更為有效地預測疾病進展，但仍有爭議。ZAP70在T細胞和NK細胞上的表達水平高于CLL細胞，為確保正確檢測CLL細胞上的ZAP70表達水平，流式細胞術檢測時正確設門非常重要。
    CD38——作為預后指標存在爭議
    CD38是與CLL相關的細胞表面標志，可通過流式細胞儀較為便捷地檢測，與CLL預后的相關性存在爭議。以往認為，CD38表達與IgVH基因突變狀態具有相關性，但這種關聯并不絕對，而且CD38表達隨病程的進展會發生相應變化。CD38的表達目前尚無統一的陽性標準（5%～30%）。
    其他預后因素有待探索
    血清游離輕鏈（sFLC）在漿細胞疾病中具有重要的預后價值。Pratt等分析了381例CLL患者的sFLC水平，發現sFLC與不良預后相關，并且sFLC水平較高的初診患者需要及早治療。Aiolos是一個在B淋巴細胞分化過程中發揮關鍵作用的轉錄因子，Nückel等證實Aiolos可能作為一個腫瘤抑制因子，其表達水平與CLL預后相關。Rossi等對401例CLL患者進行研究發現，端粒長度和CD79b可以作為獨立預后因素。
    另有研究發現，LPL、TNFRSF1B和CRY1基因與IgVH基因突變具有相關性，有可能作為IgVH基因突變的替代標志。
治療藥物
    苯達莫司汀——適用于進展期CLL一線治療
    苯達莫司汀（Bendamustine）是一種具有烷化劑和抗代謝雙重功能的抗腫瘤藥物，最近FDA已經批準其用于治療CLL。Knauf等報道的一項國際Ⅲ期臨床研究比較了苯達莫司汀和苯丁酸氮芥作為CLL一線治療的療效和安全性。共319例患者入組，分別接受苯達莫司汀(100 mg/m2，d1、2)和苯丁酸氮芥(0.8mg/kg，d1、15)共6個療程，平均隨訪時間29.2個月。苯達莫司汀組的總緩解率（ORR）明顯高于苯丁酸氮組（67% vs 30%，P<0.0001），而且無進展生存期延長（21.5個月vs 8.3個月，P<0.0001），但OS無差異。該研究表明，苯達莫司汀一線治療進展期CLL具有良好的療效和安全性。
    對氟達拉濱為基礎的治療方案反應較差的CLL患者也可以接受苯達莫司汀治療。GCLLSG研究組報道，苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療復發CLL患者具有良好療效。81例患者接受苯達莫司汀（70 mg/m2，d1、2）聯合利妥昔單抗（第一療程375 mg/m2，后續療程為500 mg/m2）治療，平均4.5個療程，總有效率77.4% ，其中14.5%達到CR，62.9%達到PR。
    利妥昔單抗——FCR方案對初治及復發、難治患者療效良好
    德國GCLLSG研究組啟動一項多中心Ⅲ期臨床試驗（CLL8），比較了氟達拉濱、環磷酰胺聯合利妥昔單抗（FCR）方案與氟達拉濱、聯合環磷酰胺（FC）方案一線治療初治進展期CLL患者的有效性及安全性。共入組817例CLL患者，分別接受6個療程的FC方案（共409例，氟達拉濱 25 mg/m2 d1～3，環磷酰胺250 mg/m2 d1～3，每周期28天）或FCR方案（共408例，利妥昔單抗第1療程為375 mg/m2 d0，后續療程為500 mg/m2 d1，其余同FC方案）。
   
    經過中位時間為25.5個月的隨訪，FCR組總有效率（ORR）、完全緩解（CR）率和2年無進展生存率（PFS）均明顯高于FC組（見圖1）。研究結果表明，與FC方案相比，FCR方案能夠提高CLL患者的治療有效率和無病生存率。
    此外，另一項Ⅲ期試驗（REACH）比較了FCR方案與FC方案治療復發或難治的CLL患者（552例）的療效，經過中位時間為25.5個月的隨訪，發現FCR組無進展生存期較FC組延長10個月，證實FCR方案對初治及復發或難治的CLL患者均有良好的療效。
    阿侖單抗——治療氟達拉濱耐藥CLL患者顯示一定療效
    GCLLSG-CLL2H臨床研究評價了阿侖單抗（Alemtuzumab，抗CD52單抗）治療氟達拉濱耐藥的CLL患者的療效。共入組103例患者，隨訪時間37.9個月，總有效率為 34% (CR 4%, PR 30%)，中位PFS為 7.7個月, 中位OS為19.1 個月。其中，74例患者接受了后續的補救治療或異基因造血干細胞移植，移植患者2年總生存率顯著高于接受其他治療的患者（86% vs 27%，P=0.009)。
    Frankfurt等報道了阿侖單抗聯合利妥昔單抗治療CLL的Ⅱ期臨床研究。阿侖單抗劑量逐漸增加（3mg?邛10mg?邛30mg，d1、3、5；后續為30 mg，周一、三、五， 共17周），從第三周開始每隔一周應用利妥昔單抗375 mg/m2，共8周。21例患者入組，15例（75%）達CR，3例（15%）PR，2例（10%）病情穩定，顯示了良好的療效和耐受性。
    其他藥物——療效尚待進一步研究
    不同的研究者還對魯昔單抗（Lumiliximab）、Ofatumumab、來那度胺（Lenalidomide）及夫拉平度（Flavopiridol）等藥物（如表2）的臨床研究進行了報道。
    一項Ⅱ期臨床試驗觀察了魯昔單抗聯合FCR方案治療復發/難治性CLL的療效，將以往的FCR方案研究作為歷史對照。31例患者入組，魯昔單抗第1療程為375 mg/m2，后續療程為500 mg/m2，總有效率低于FCR方案（65% vs 73%），但CR率明顯高于FCR方案（52% vs 25%）。目前一項FCR聯合或不聯合魯昔單抗的隨機對照研究正在進行中。
    Costerborg等應用Ofatumumab治療138例對氟達拉濱和阿侖單抗耐藥的CLL患者，ORR達51%，OS為14個月，在治療難治性CLL方面顯示了一定的應用前景。
    Ramsay等發現來那度胺可以恢復CLL患者T細胞的快速遷移能力，增強對腫瘤細胞的免疫監視。來那度胺最常見的副作用是骨髓抑制，II期臨床研究表明從2.5 mg/d起始劑量分步遞增給藥，治療初治CLL具有較好的安全性和臨床療效，70歲以上的老年患者仍然對其有良好的耐受性。
    Lin等報道夫拉平度用于治療107例具有高危細胞遺傳學特征的復發CLL患者可以取得較為持久的療效，目前一項II期臨床注冊研究正在進行中。
    發現新治療靶點
    Hazan-Halevy等發現絲氨酸727殘基磷酸化可以激活STAT3信號途徑，促進CLL細胞增殖并影響其凋亡，因此STAT3以及轉運系統可作為治療靶點。
    Raf-1蛋白激酶是酪氨酸激酶相關的信號傳導途徑中的重要信號分子之一, 活化后具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。Wang等發現CLL細胞Raf-1顯著過表達，在抗凋亡及細胞周期調控中發揮重要作用。
    Jak研究發現CLL患者（尤其是進展期患者）調節性T細胞數量較高，可能與CD27-CD70相互作用有關。
    包括CLL在內的多種腫瘤細胞表面CD200表達上調，阻斷CD200可以促進T細胞擴增，增強抗原特異性T細胞反應，并抑制調節性T細胞，因此CD200單抗可能克服腫瘤免疫耐受，為CLL提供新的治療方法。

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