尼洛替尼與伊馬替尼發(fā)揮協(xié)同增效作用

導(dǎo)讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據(jù)白血病細(xì)胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環(huán)境下、接觸化學(xué)原料、濫用藥物等是引發(fā)白血病的因素。因此，遠(yuǎn)離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學(xué)、生物遺傳學(xué)的進(jìn)展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預(yù)后得到極大的改觀。

    BCR-ABL+的白血病臨床前模型中尼洛替尼和伊馬替尼發(fā)揮協(xié)同增效作用 
    波士頓Dana Farber癌癥研究中心的Weisberg等報告，在BCR-ABL+的白血病臨床前模型中，聯(lián)合應(yīng)用尼洛替尼（nilotinib）和伊馬替尼（imatinib）可發(fā)揮協(xié)同增效作用。［Blood 2007，109 （5）: 2112］ 
    因出現(xiàn)抵抗伊馬替尼的BCR-ABL基因點突變而導(dǎo)致的藥物抵抗在晚期慢性髓細(xì)胞性白血病（CML）患者中是一個顯著的問題。BCR-ABL抑制劑尼洛替尼比伊馬替尼有更強(qiáng)的對抗BCR-ABL的效果，而且在對伊馬替尼抵抗的BCR-ABL突變中仍然顯示出活躍的對抗能力。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗顯示，尼洛替尼可以誘導(dǎo)之前伊馬替尼治療失敗的患者出現(xiàn)緩解，提示兩藥序貫應(yīng)用存在臨床價值。但是，有幾個原因提示同時應(yīng)用這兩個藥物存在更大的吸引力，其中比較重要的原因是理論上同時應(yīng)用兩種BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑可能降低耐藥突變克隆的發(fā)生率。 
    研究者分別在體外對表達(dá)BCR-ABL、伊馬替尼敏感或抵抗的細(xì)胞系和體內(nèi)小鼠白血病模型中研究了伊馬替尼和尼洛替尼聯(lián)合應(yīng)用的效應(yīng)。 
    結(jié)果顯示，在伊馬替尼敏感的細(xì)胞系中，伊馬替尼和尼洛替尼聯(lián)合表現(xiàn)出相加甚至輕度協(xié)同的效應(yīng)，而無明顯拮抗作用。在伊馬替尼抵抗的細(xì)胞系中，二者聯(lián)合顯示出增強(qiáng)的抗白血病活性，盡管這一效果不如在高度伊馬替尼抵抗的突變株T3151和Y253H中明顯。 
    體外試驗提示，與單獨(dú)使用相比，伊馬替尼和尼洛替尼同時使用顯示出更強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖和更顯著抑制細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化的作用。小鼠體內(nèi)研究表明，二者聯(lián)合治療顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤作用。 
    研究者認(rèn)為，雖然伊馬替尼和尼洛替尼的作用靶點都是BCR-ABL酪氨酸激酶，但兩藥聯(lián)合應(yīng)用在臨床前模型中療效突出，提示應(yīng)該在臨床中開始兩藥聯(lián)合治療BCR-ABL+ CML的研究。
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