導(dǎo)讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據(jù)白血病細(xì)胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環(huán)境下、接觸化學(xué)原料、濫用藥物等是引發(fā)白血病的因素。因此，遠(yuǎn)離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學(xué)、生物遺傳學(xué)的進(jìn)展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預(yù)后得到極大的改觀。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展


慢性粒細(xì)胞性白血病靶向治療新進(jìn)展
作者：馬軍　哈爾濱血液病腫瘤研究所
靶向治療代表著當(dāng)今腫瘤治療的發(fā)展方向，而慢性粒細(xì)胞性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）的靶向治療又走在腫瘤靶向治療的最前沿。20世紀(jì)90年代以前，CML治療的傳統(tǒng)方法主要為化療、干擾素-Interferon，IFN治療和異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-SCT）。但由于其各自的副作用或局限性，治療效果均不理想，預(yù)后相對(duì)較差。近十年來(lái)，隨著在分子水平對(duì)BCR-ABL融合基因的研究深入，人們發(fā)現(xiàn)BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶過(guò)度活化是導(dǎo)致CML的主要原因，BCR-ABL被認(rèn)為是最理想的分子靶向。
伊馬替尼治療CP-CML
伊馬替尼（Imatinib, IM），作用于BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI），是人類第一個(gè)人工合成的具有分子靶向腫瘤生成機(jī)制的抗癌新藥。自2001年美國(guó)FDA批準(zhǔn)IM治療慢性期CML（CP-CML）患者以來(lái)，大量的臨床試驗(yàn)證明，IM是目前治療CP-CML最有效的藥物。其中，一項(xiàng)國(guó)際化、隨機(jī)的有關(guān)比較IFN阿糖胞苷和IM治療CP-CML的臨床研究——IRISⅢ期研究隨訪5年的最新數(shù)據(jù),更有力地證實(shí)了IM治療CML的療效。該研究結(jié)果表明，IM與目前常用藥物相比，其優(yōu)越性主要表現(xiàn)在:①IM 400 mg/d作為一線治療,5年總生存率為89%。②去除了與CML無(wú)關(guān)的死亡和移植相關(guān)的死亡后,5年總生存率達(dá)95%，而用干擾素治療和進(jìn)行相合的同胞供者的造血干細(xì)胞移植患者5年生存率分別為57%和60%。③不到4%的患者因IM相關(guān)不良反應(yīng)而停藥,3/4級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率隨著時(shí)間推移而降低。④ IM作為一線治療后,疾病進(jìn)入加速期（AP）或急變期（BC）的比率隨治療期的延長(zhǎng)而降低，到治療5年時(shí),這一比例已經(jīng)降至不足1%。⑤患者生存狀況與細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)反應(yīng)的程度有關(guān),而與反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間無(wú)關(guān)。⑥患者的療效反應(yīng)可能出現(xiàn)較晚,但同樣可以持久。⑦不良反應(yīng)發(fā)生率隨著時(shí)間推移而降低。正由于以上的研究結(jié)果，2007年美國(guó)（NCCN）的CML指南將IM列為CML的一線治療用藥，也使Allo-SCT成為CML的二線治療手段。
雖然IM治療CML取得巨大成功，但也存在兩個(gè)問(wèn)題。一是長(zhǎng)期服用IM，部分患者可產(chǎn)生耐藥，表現(xiàn)為治療無(wú)效（原發(fā)或內(nèi)源性耐藥）或緩解后復(fù)發(fā)（繼發(fā)性耐藥）。IRIS臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5年中IM耐藥有關(guān)事件總發(fā)生率為18%，對(duì)于進(jìn)展期患者，IM作為挽救治療，耐藥和復(fù)發(fā)率非常高，AP-CML的耐藥發(fā)生率≥75%，BC-CML耐藥發(fā)生率為95%。二是IM不能根治CML，停藥后有很高的復(fù)發(fā)率，這可能與IM對(duì)CML腫瘤干細(xì)胞無(wú)效有關(guān)。
尼羅替尼和達(dá)沙替尼
在第46屆美國(guó)血液學(xué)大會(huì)，出現(xiàn)了以尼羅替尼（Nilotinib）和達(dá)沙替尼（Dasatinib）為代表的抗IM耐藥的第二代TKI。尼羅替尼是一個(gè)新的氨基嘧啶ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制物，在體外對(duì)BCR-ABL表達(dá)細(xì)胞株的作用是IM的10-50倍。達(dá)沙替尼是多靶點(diǎn)激酶抑制劑，同時(shí)抑制BCR-ABL和SRC家族激酶活性，對(duì)野生型BCR-ABL轉(zhuǎn)染細(xì)胞的作用是IM的325倍。兩者對(duì)除T315I外其他大部分BCR-ABL突變引起的IM耐藥都有效。I、II期多中心臨床試驗(yàn)證明，尼羅替尼和達(dá)沙替尼對(duì)于各期IM耐藥（IM-r）和IM不耐受（IM-i）的CML患者，都顯示出顯著的臨床療效，其安全性和耐受程度也是可以接受的。2006年6月FDA已經(jīng)加速批準(zhǔn)達(dá)沙替尼用于IM耐藥的CML患者的二線治療，尼羅替尼也已經(jīng)被報(bào)請(qǐng)F(tuán)DA的批準(zhǔn)。
達(dá)沙替尼：CML治療亮點(diǎn)
本屆大會(huì)有關(guān)CML治療的最大亮點(diǎn)是美國(guó)MD Anderson 癌癥中心的Atallah博士報(bào)告的利用達(dá)沙替尼治療初診的CP-CML患者。其目的是為了克服CML微小殘留病，減少IM耐藥性的產(chǎn)生。結(jié)果表明，100 mg/d劑量下達(dá)沙替尼治療初診的CP-CML患者，治療3、6、12個(gè)月后，34例患者中分別有77%（24/31）、92%（24/26）和95%（20/21）的患者達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），19%（5/27）和33%（7/22）的患者在6和12個(gè)月后達(dá)到主要分子學(xué)緩解(MMR)。而相同時(shí)間里，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量IM治療的50例CP-CML患者中，達(dá)到CCyR的患者分別只有37%、54%和65%,達(dá)到MMR的患者分別為0和24%。可見(jiàn)達(dá)沙替尼的療效明顯好于IM。此外，達(dá)沙替尼的非血液系統(tǒng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)都是最小的。
除了第二代TKI，以MK-0457為代表的第三代TKI也開(kāi)始I期臨床試驗(yàn)。MK-0457是Aurora Kinase (AK) A, B, C的小分子抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)表明，MK-0457不但抑制AK，也可抑制BCR-ABL和Jak2等TK的活性。MK-0457通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和阻斷細(xì)胞周期可抑制多種腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)，尤其是可明顯抑制白血病動(dòng)物模型中白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。更令人矚目的是MK-0457不但可以抑制野生型和突變型BCR-ABL，還可顯著抑制BCR-ABLT315I突變細(xì)胞株,其IC50只有1nM。MD Anderson 癌中心的Giles 教授報(bào)告了MK-0457治療難治性CML的I期臨床研究結(jié)果。在15例CML患者中，12例為AP-CML和BC-CML患者，11例為T315I突變患者，患者接受MK-0457的劑量分別為8、12、16、20、24、28和32 mg/m2/hr，連續(xù)靜脈點(diǎn)滴5天，2~3周為一個(gè)療程。結(jié)果表明，MK-0457對(duì)所有T315I突變的CML患者都有效。
總之，IM在CML治療的巨大成功，開(kāi)創(chuàng)了腫瘤靶向治療的新紀(jì)元。隨著人們對(duì)IM耐藥機(jī)制的深入研究，第二代和第三代TKI和其他靶向治療藥物的不斷出現(xiàn)并進(jìn)入臨床，為IM-r和IM-i的患者帶來(lái)了希望。異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-SCT)的進(jìn)步，進(jìn)一步降低了CML患者的死亡率和復(fù)發(fā)率。在細(xì)胞遺傳學(xué)基礎(chǔ)上引入了分子生物學(xué)技術(shù)，促進(jìn)了療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)價(jià)的進(jìn)步，使CML的治療提高到個(gè)體化，系統(tǒng)化治療的新階段。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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