慢性粒細胞性白血病靶向治療新進展

導讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據白血病細胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環境下、接觸化學原料、濫用藥物等是引發白血病的因素。因此，遠離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學、生物遺傳學的進展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預后得到極大的改觀。

腫瘤生物免疫治療——研究進展


慢性粒細胞性白血病靶向治療新進展
作者：馬軍　哈爾濱血液病腫瘤研究所
靶向治療代表著當今腫瘤治療的發展方向，而慢性粒細胞性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）的靶向治療又走在腫瘤靶向治療的最前沿。20世紀90年代以前，CML治療的傳統方法主要為化療、干擾素-Interferon，IFN治療和異基因造血干細胞移植（Allo-SCT）。但由于其各自的副作用或局限性，治療效果均不理想，預后相對較差。近十年來，隨著在分子水平對BCR-ABL融合基因的研究深入，人們發現BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶過度活化是導致CML的主要原因，BCR-ABL被認為是最理想的分子靶向。
伊馬替尼治療CP-CML
伊馬替尼（Imatinib, IM），作用于BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI），是人類第一個人工合成的具有分子靶向腫瘤生成機制的抗癌新藥。自2001年美國FDA批準IM治療慢性期CML（CP-CML）患者以來，大量的臨床試驗證明，IM是目前治療CP-CML最有效的藥物。其中，一項國際化、隨機的有關比較IFN阿糖胞苷和IM治療CP-CML的臨床研究——IRISⅢ期研究隨訪5年的最新數據,更有力地證實了IM治療CML的療效。該研究結果表明，IM與目前常用藥物相比，其優越性主要表現在:①IM 400 mg/d作為一線治療,5年總生存率為89%。②去除了與CML無關的死亡和移植相關的死亡后,5年總生存率達95%，而用干擾素治療和進行相合的同胞供者的造血干細胞移植患者5年生存率分別為57%和60%。③不到4%的患者因IM相關不良反應而停藥,3/4級毒性反應的發生率隨著時間推移而降低。④ IM作為一線治療后,疾病進入加速期（AP）或急變期（BC）的比率隨治療期的延長而降低，到治療5年時,這一比例已經降至不足1%。⑤患者生存狀況與細胞遺傳學和分子生物學反應的程度有關,而與反應出現的時間無關。⑥患者的療效反應可能出現較晚,但同樣可以持久。⑦不良反應發生率隨著時間推移而降低。正由于以上的研究結果，2007年美國（NCCN）的CML指南將IM列為CML的一線治療用藥，也使Allo-SCT成為CML的二線治療手段。
雖然IM治療CML取得巨大成功，但也存在兩個問題。一是長期服用IM，部分患者可產生耐藥，表現為治療無效（原發或內源性耐藥）或緩解后復發（繼發性耐藥）。IRIS臨床試驗發現5年中IM耐藥有關事件總發生率為18%，對于進展期患者，IM作為挽救治療，耐藥和復發率非常高，AP-CML的耐藥發生率≥75%，BC-CML耐藥發生率為95%。二是IM不能根治CML，停藥后有很高的復發率，這可能與IM對CML腫瘤干細胞無效有關。
尼羅替尼和達沙替尼
在第46屆美國血液學大會，出現了以尼羅替尼（Nilotinib）和達沙替尼（Dasatinib）為代表的抗IM耐藥的第二代TKI。尼羅替尼是一個新的氨基嘧啶ATP競爭抑制物，在體外對BCR-ABL表達細胞株的作用是IM的10-50倍。達沙替尼是多靶點激酶抑制劑，同時抑制BCR-ABL和SRC家族激酶活性，對野生型BCR-ABL轉染細胞的作用是IM的325倍。兩者對除T315I外其他大部分BCR-ABL突變引起的IM耐藥都有效。I、II期多中心臨床試驗證明，尼羅替尼和達沙替尼對于各期IM耐藥（IM-r）和IM不耐受（IM-i）的CML患者，都顯示出顯著的臨床療效，其安全性和耐受程度也是可以接受的。2006年6月FDA已經加速批準達沙替尼用于IM耐藥的CML患者的二線治療，尼羅替尼也已經被報請FDA的批準。
達沙替尼：CML治療亮點
本屆大會有關CML治療的最大亮點是美國MD Anderson 癌癥中心的Atallah博士報告的利用達沙替尼治療初診的CP-CML患者。其目的是為了克服CML微小殘留病，減少IM耐藥性的產生。結果表明，100 mg/d劑量下達沙替尼治療初診的CP-CML患者，治療3、6、12個月后，34例患者中分別有77%（24/31）、92%（24/26）和95%（20/21）的患者達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR），19%（5/27）和33%（7/22）的患者在6和12個月后達到主要分子學緩解(MMR)。而相同時間里，經標準劑量IM治療的50例CP-CML患者中，達到CCyR的患者分別只有37%、54%和65%,達到MMR的患者分別為0和24%。可見達沙替尼的療效明顯好于IM。此外，達沙替尼的非血液系統和血液系統不良反應都是最小的。
除了第二代TKI，以MK-0457為代表的第三代TKI也開始I期臨床試驗。MK-0457是Aurora Kinase (AK) A, B, C的小分子抑制劑。體外實驗表明，MK-0457不但抑制AK，也可抑制BCR-ABL和Jak2等TK的活性。MK-0457通過誘導細胞凋亡和阻斷細胞周期可抑制多種腫瘤細胞株的生長，尤其是可明顯抑制白血病動物模型中白血病細胞的生長。更令人矚目的是MK-0457不但可以抑制野生型和突變型BCR-ABL，還可顯著抑制BCR-ABLT315I突變細胞株,其IC50只有1nM。MD Anderson 癌中心的Giles 教授報告了MK-0457治療難治性CML的I期臨床研究結果。在15例CML患者中，12例為AP-CML和BC-CML患者，11例為T315I突變患者，患者接受MK-0457的劑量分別為8、12、16、20、24、28和32 mg/m2/hr，連續靜脈點滴5天，2~3周為一個療程。結果表明，MK-0457對所有T315I突變的CML患者都有效。
總之，IM在CML治療的巨大成功，開創了腫瘤靶向治療的新紀元。隨著人們對IM耐藥機制的深入研究，第二代和第三代TKI和其他靶向治療藥物的不斷出現并進入臨床，為IM-r和IM-i的患者帶來了希望。異基因造血干細胞移植(Allo-SCT)的進步，進一步降低了CML患者的死亡率和復發率。在細胞遺傳學基礎上引入了分子生物學技術，促進了療效監測和預后評價的進步，使CML的治療提高到個體化，系統化治療的新階段。
 
參考文獻（略）



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