炎性腸病：希望與問題并存

　　炎性腸病（IBD）主要包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）兩種類型。近年來，許多全新的療法和新型藥物制劑開始用于臨床。以下就2011年IBD的診療進展情況作一簡要綜述。

　　免疫抑制劑仍有效

　　循證醫學證據表明，作為IBD治療的常規選擇，在亞洲人群中采用短期或長期硫唑嘌呤治療激素依賴型IBD均有效。吸煙并不影響激素依賴型IBD患者對硫唑嘌呤的反應。雖然甲氨蝶呤（MTX）在相當一部分患者中因嚴重不良反應而使用受限，但最新的研究表明，與甲氨蝶呤相關的肝損害率并不高。此外有研究顯示，治療劑量的別嘌呤醇對機體的體液免疫或細胞免疫均無影響。因此，使用別嘌呤醇的IBD患者可以安全有效地接受預防接種。

　　外科手術占有重要地位

　　一項隨機對照試驗顯示，雖然原則上難治性UC可選用環孢素A或英夫利昔單抗治療，但常無療效，因此手術依然是最佳選擇。

　　重度UC患者靜脈使用激素3天后，若大便頻率仍為3~8次/日且C反應蛋白水平>45 mg/L，則85%的患者需手術治療。當患者拒絕或不能耐受結直腸切除術或出現肛門直腸并發癥時，建議進行經腹會陰直腸切除術（APR）。這種術式最應注意的問題是傷口愈合不良。

　　兒童IBD的診療

　　IBD患兒一生的射線暴露量可能較高，因此建議盡量選用無輻射的檢查法（如磁共振成像）來替代現有的含放射性因素的檢查法。

　　有人調查了淋巴細胞性食管炎與兒童IBD之間的相關性，結果發現28%的CD患兒有淋巴細胞性食管炎，這可能是上消化道CD的臨床表現之一。

　　在新診斷的患兒中，無論UC還是CD，難辨梭菌的感染率均明顯增高。當患兒并發難辨梭菌感染時，對于聯用抗生素和免疫調節劑還是單用抗生素仍存在爭議。

　　甲氨蝶呤對小兒IBD的長期緩解率較低，但對嘌呤類似物或抗腫瘤壞死因子（TNF）治療失敗者的耐受性和緩解情況較好。有研究表明，妊娠期間服用嘌呤類并未增加包括胎兒先天畸形在內的危險。

　　生物制劑應用更廣泛

　　生物制劑的作用機制

　　生物制劑治療IBD主要從以下幾個方面起效：調節免疫系統、阻斷促炎細胞因子、增加抗炎細胞因子、防止T細胞活化、誘導T細胞凋亡、增強固有免疫、防止上皮細胞和白細胞浸潤以及促進干細胞或自體免疫細胞治療等。其中最受關注的是TNFα單克隆抗體，對于激素抵抗型CD和有狹窄或體重明顯減輕的患者，即使病情處于輕度或中度活動期，盡早接受生物制劑或免疫抑制劑治療也可獲益。但對TNF抑制劑有療效反應的患者，1年后僅有不足1/3的患者仍能維持緩解，因此對手術的需求仍較大。

　　正確應用已獲準用于臨床的TNF抑制劑

　　目前，對英夫利昔單抗治療IBD失敗的原因仍有爭議。一般認為與血清藥物濃度和抗英夫利昔單抗抗體濃度相關，但其受到伴隨用藥、炎癥狀況、免疫原性等因素的影響，測定血清藥物濃度和抗英夫利昔單抗抗體濃度并估算治療失敗的原因，可幫助我們更好地利用這種藥物。

　　抗TNF單克隆抗體阿達木單抗最近被批準用于治療CD，并接受了對UC療效的評估。有關該藥皮膚損害的前瞻性研究表明，相對于其他適應證，用其治療IBD可出現更多的廣譜性皮膚損害，因此患者在用藥前后應接受密切觀察。

　　抗TNF治療或可影響機體對疫苗的反應

　　隨著免疫抑制劑和抗TNF制劑的使用越來越廣泛，有學者建議用抗肺炎球菌疫苗預防機會性感染。醫學證據表明，免疫抑制可能影響機體對疫苗的反應，因此有研究比較了幾種不同的免疫抑制療法對抗肺炎球菌疫苗的影響，結果證實，單用TNF抑制劑或聯用硫唑嘌呤均可影響IBD患者對抗肺炎球菌疫苗的免疫反應，建議在接受抗TNF治療前進行預防接種。

　　然而，有關正在接受免疫調節劑和（或）生物制劑的IBD患者接種流感和H1N1疫苗的安全性研究發現，接種疫苗后并不影響IBD病情，該疫苗安全有效。

　　新型TNF抑制劑

　　抗TNF治療還包括一些新型TNF抑制劑，如目前處于不同臨床試驗階段的golimumab、dersalazine、HMPL-004和ozoralizumab（ATN-103），以及一種含滅活人TNFα和載體蛋白的抗TNFα疫苗。

　　其他生物制劑

　　Ustekinumab是一種抗白介素（IL）-23單克隆抗體，研究者正在進行用其治療重度CD 的Ⅱ期臨床試驗。結果證實，該藥可能對那些使用抗TNF治療失敗者有效。

　　雖然我們已經取得了長足的進步，也涌現出眾多可能的候選藥物，但要實現最終治愈IBD的目標，還有很長的路要走。

　　補充和替代治療

　　IBD患者通常會嘗試補充和替代治療（CAM），例如按摩、理療、針灸、草藥、心理治療等療法，但很少有患者能夠長期堅持CAM。

　　臨床醫師應意識到，許多患者很可能采用上述非常規療法來解決IBD帶來的問題，而這些療法可顯著提高患者的生活質量，尤其是在UC患者中。

　　有望實現的新方法

　　目前已有數種上皮修復生長因子成為IBD的候選治療因子，例如生長激素、 角質細胞生長因子（KGF）、表皮生長因子（EGF）、teduglutide、 粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）或粒細胞集落刺激因子（G-CSF）已進入臨床前期研究，為IBD的治療帶來了希望。

　　回顧性研究顯示，具有抗炎效應的他汀類藥物可降低IBD患者口服激素的使用率，尤其是對于UC，但還需更多數的臨床據來證實他汀類輔助治療是否可替代免疫抑制劑的使用。

　　此外，將微小RNA、組蛋白脫乙酰基酶或溴區結構域（bromodomain）蛋白（見圖）等作為靶分子，可提供研制IBD治療新藥的新思路。

　　并發癥亟待解決

　　IBD患者并發結腸癌的幾率是普通人群的6倍以上。大約10%~15%的IBD死亡患者是因為并發了結腸癌，因此預防IBD癌變依然是治療的重要目標。結腸鏡檢查可早期發現癌變，而色素內鏡已成為提高高危人群早期診斷率的重要補充手段。

　　IBD患者并發肺栓塞（PE）或深靜脈血栓（DVT）的危險是普通人群的2倍，因此應提高警惕并采取預防措施。

　　研究顯示，每3例IBD患者中就有1例鐵缺乏，每5例就有1例貧血，在小兒患者中貧血更常見，但在缺鐵性貧血患者中僅有半數成年患者和1/4的患兒服用鐵劑。

　　在IBD尤其是CD患者中，骨量減少或骨質疏松也比普通人群常見，而且骨代謝與疾病活動度的相關性遠比激素使用更密切。

　　除末端回腸切除術后的CD患者外，其他患者也常出現膽汁酸吸收不良，因此對CD的診斷應包括膽汁酸吸收不良的檢測，以甄別那些需要應用膽汁酸多價螯合劑的患者。

　　此外，IBD患者常出現的問題還包括慢性疲勞綜合征、幽門螺桿菌陰性胃炎和十二指腸炎以及睡眠質量不佳等。 （作者：作者：第四軍醫大學西京消化病醫院 沙素梅 吳開春）

TAG：炎性腸病｜潰瘍性結腸炎｜硫唑嘌呤