潰瘍性結腸炎治療需注意的問題

　　潰瘍性結腸炎已經成為我國消化科常見病。近年來，隨著治療藥物不斷增多，治療方法不斷完善，潰瘍性結腸炎治療效果得到明顯提高，但由于該病病因和發病機制尚未完全闡明，治療缺乏特異性，導致病程反復遷延，仍有部分頑固性患者治療效果不夠理想。因此，我們結合自己的臨床經驗，對潰瘍性結腸炎治療中需要注意的幾個問題進行闡述，并對治療前景進行展望。

　　重視氨基水楊酸類藥物的合理應用

　　我國大部分潰瘍性結腸炎是輕中度患者，因此，氨基水楊酸類藥物是這些輕中度潰瘍性結腸炎誘導緩解和維持治療的基礎藥物。目前臨床上5-氨基水楊酸（5-ASA）類藥物使用日益普及，但如何合理選擇使用氨基水楊酸藥物仍然值得關注。

　　1.如何選擇劑型：氨基水楊酸藥物劑型包括片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、泡沫劑和灌腸劑等，有的觀點認為，各種不同的制劑在療效上沒有顯著性差異，因為其主要成分是一樣的，但這需要各種劑型之間作更多的隨機雙盲對照研究，因為不同制劑和劑型的用部位不同。pH依賴性釋放型作用于末端小腸和結腸，時間控釋型可作用于全小腸和結腸，5-ASA前體藥物（如奧沙拉嗪，巴柳氮等）主要作用部位在結腸；栓劑有效作用范圍約15cm，泡沫劑型可達15～25cm，灌腸液可至結腸脾曲。臨床上應根據病變范圍的不同選擇適合的制劑和劑型。

　　氨基水楊酸類藥物的作用機制主要是以藥物覆蓋在病變區域在局部發揮抗炎作用。因此準確判斷病變范圍對藥物劑型的選擇和組合非常重要。對病變局限在直腸或直腸乙狀結腸時，需要強調局部用藥（栓劑或者灌腸劑）的重要性。當病變范圍超過單一劑型作用范圍時，應加用不同劑型的藥物，使其覆蓋面相互疊加，口服與局部的聯合用藥療效更好。這就是精確治療的理念，也是為什么要研發不同劑型的重要原因。

　　2.給藥次數：氨基水楊酸類藥物一般每日給藥2～4次，近期的研究顯示，控釋劑型的改進使得5-ASA每天使用1次的療效與分次使用相當。美沙拉嗪多基質系統片劑，采用親水與親脂性基質制成微粒型、高濃度美沙拉嗪，減少服用次數，提高依從性。這為患者提供了更多選擇。

　　3.給藥劑量：輕中度患者活動期給予常規劑量（美沙拉嗪2～2.4g/d）治療4～8周，如果疾病持續活動或者病變范圍廣泛時，可以嘗試將常規劑量劑量增加到4～4.8g/d，部分患者可能從更高的4.8g/d劑量中獲益。但如果超過8周仍無法誘導緩解，需要考慮改變治療策略。

　　制定個體化的轉換治療方案

　　何時判斷5-ASA類藥物無效，何時需考慮轉換升級治療，需要根據不同情況制定個體化方案。

　　如果采用了最優化的5-ASA治療（口服/直腸給藥）4～8周癥狀控制不佳，可考慮進行升級治療。對潰瘍性直腸炎或者病變局限在直腸及乙狀結腸的左半結腸炎，可以通過灌腸給予激素治療，對廣泛結腸炎，則需要口服激素，重度全結腸炎根據情況可選擇靜脈給予激素治療。中重度潰瘍性結腸炎口服強的松40～60mg/d至少2周或者靜脈應用足量糖皮質激素5～7d癥狀無緩解，可判斷為激素抵抗型患者，需要考慮進行生物制劑進行轉換治療。目前臨床應用最廣泛的主要是抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）抗體，包括英夫利西單抗和阿達木單抗�？筎NF單抗誘導誘導緩解應答的，可繼續用抗TNF單抗維持緩解，抗TNF單抗應答下降者，可加大劑量以達到完全緩解；抗TNF單抗維持治療失應答者，可優化劑量以再次獲得完全緩解。有條件的可以通過治療藥物檢測優化生物制劑劑量�？筎NF單抗療效評估時間是8～12周�？筎NF單抗原發性或者繼發性治療失應答者，換用維多珠單抗或者另外一種抗TNF單抗。對維多珠單抗有應答者可繼續使用維多珠單抗維持治療。判斷維多珠單抗失應答的時間為8～14周。

　　客觀評價新的治療方法

　　雖然采取了多種治療方法，仍有部分頑固性潰瘍性結腸炎患者治療效果不理想。因此，一些探索性治療方法，如干細胞移植、糞微生態移植、選擇性白細胞吸附療法等為潰瘍性結腸炎帶來新的希望。但這些新的方法目前仍處于臨床試驗階段，需要更多隨機對照研究。

　　1.干細胞移植：干細胞治療潰瘍性結腸炎仍處于探索階段，盡管我們初步臨床應用證實對頑固性UC患者有一定療效，但目前尚缺乏大樣本的病例報道、更多的病例研究以及患者的長期追蹤隨訪。還有很多問題需要進一步研究，如選用何種類型的干細胞，選擇何種治療方式，干細胞在體內的轉分化機制如何，患者接受干細胞治療的最佳時機，如何進一步提高移植成功率，治療后療效能持續多久等問題都是未來的研究方向。隨著技術的不斷創新，臨床經驗的不斷豐富，相信干細胞移植治療潰瘍性結腸炎將成為必然趨勢。

　　2.糞菌移植：糞菌移植治療復發性、難治性、重度的艱難梭菌感染是安全的、有效的。有一些研究用于治療潰瘍性結腸炎取得一定療效，我們用糞菌移植治療伴有菌群失調的頑固性潰瘍性結腸炎患者，使腸道菌群恢復了正常，臨床癥狀得到了緩解。但在糞菌移植廣泛應用于治療潰瘍性結腸炎之前，其長期療效及安全性仍需要進一步的研究。對移植方式的選擇、制劑的選擇、捐贈者的選擇、合適患者的選擇、糞便制劑量的選擇等尚沒有統一的標準，仍需要設計合理的隨機對照試驗來進一步探討。

　　3.選擇性白細胞吸附療法：由于血液中性粒細胞和單核粒細胞激活在潰瘍性結腸炎發病中起重要作用，因此，對常規藥物治療無法控制的頑固性潰瘍性結腸炎患者，選擇性吸附粒細胞和單核細胞就成為一種新嘗試，即選擇性白細胞吸附療法，采用體外血液凈化的方法，通過吸附性血液凈化器（商品名： Adacolumn，安德康）去除血液白細胞中的粒細胞和單核細胞，激活體內抗炎性反應，達到緩解和改善炎癥性腸病癥狀的目的。

　　該方法最早在日本應用，并取得一定療效，目前已逐漸被英國、希臘、瑞士、德國、澳大利亞、美國、加拿大等國家接受并開始研究應用。我們也已經應用該方法治療頑固性潰瘍性結腸炎及潰瘍性結腸炎并發壞疽性膿皮病患者，獲得臨床緩解。隨著Adacolumn白細胞分離術技術不斷改進，大樣本的臨床研究將提供更多數據證明其臨床療效，使其更好的應用于臨床。

　　綜上所述，氨基水楊酸類藥物是治療輕中度潰瘍性結腸炎的主要藥物，要根據病變部位和嚴重程度正確選擇合適的劑型及劑量。對中重度患者要把握氨基水楊酸類藥物、糖皮質激素及生物治療轉換治療的時機。對采用上述正規治療無效的患者，干細胞治療、糞菌移植、選擇性白細胞吸附療法可以作為臨床研究試用。

　　文獻來源：中華消化病與影像雜志（電子版），2015，5（5）：211-213

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