活菌制劑治療感染性腹瀉的異議及益生元的展望

　　急性感染性腹瀉治療主要包括補液和快速補充營養。既往認為同時給予腸道正常菌群治療急性腹瀉以期縮短病程，減輕癥狀。但近年來從活菌制劑的藥動學，藥效學和隨機應用安慰劑對照的臨床試驗研究來看，用活菌制劑進行額外的干預治療是不必要的，因此對活菌制劑在感染性腹瀉的應用價值提出了質疑，并提出益生元的概念，且認為活菌制劑與益生元制成合劑可以是其發展方向。本文就此做如下綜述。

　　1 活菌制劑的藥效學

　　1.1 活菌制劑在人體內的作用機制

　　1.1.1 通過生物拮抗起作用 生物拮抗是結腸內正常菌群通過不同菌株間復雜的相互作用完成防御病原體的一種能力。當腸道正常菌群遭到破壞時，尋求活菌制劑可用來抑制病原體的增殖。活菌制劑如干酪乳桿菌GG株在體外能抑制革蘭陽性及陰性菌的生長，并且產生過氧化氫，具有殺菌作用;嗜酸乳桿菌LA1株和干酪乳桿菌GG株在動物模型中有這樣的作用，但是，還不清楚在人體內是否有效 ［1］ ，體外試驗可見含有嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌的酸奶酪可以在2h內殺滅艱難桿菌，但給患有艱難桿菌結腸炎的倉鼠攝入大量這種酸奶酪卻不能阻止它死亡。以上的結果說明到目前尚沒有發現單一的或多元組合的細菌能產生與腸道正常菌群相似的生物拮抗作用 ［1］ 。

　　1.1.2 通過競爭粘著點起作用 活菌制劑與細菌病原體競爭粘著點來抑制病原體的生長 ［1］ 。一些嗜酸乳桿菌株如LA1，在體外能競爭腸細胞樣細胞的粘著點，抑制致病菌如大腸埃希桿菌、鼠傷寒沙門氏菌的入侵。但是實際上應用活菌制劑治療急性胃腸炎前，大腸埃希氏菌已進入體內，與非特異性應點結合，所以投以乳桿菌后的防衛功能會大大降低。況且在體外，嗜酸乳桿菌須是致病菌的10倍量才能達到防衛作用，但在體內，欲達到保護效果所需的這種濃度是不可能的 ［2］ 。，以上表明活乳酸桿菌不能改變成人產毒性大腸桿菌所致腹瀉的癥狀和病程，活嗜酸乳桿菌也沒有防止旅行者腹瀉的作用。所以通過競爭粘著點達到的防衛作用是有限的。

　　1.1.3 通過競爭單糖起作用 有些腸道菌的生長依靠單糖。在體內增加單糖的消耗則抑制其生長，增加單糖供給則刺激其生長。遺憾的是關于活菌制劑在營養競爭中所起的作用了解很少。

　　1.2 活菌制劑應具備的條件 活菌制劑應能存活于全胃腸道（包括存于糞便中），并且在同時應用抗生素，或接觸胃液和胰液后活菌仍能生存。大多數乳酸桿菌會被胃酸和膽汁滅活，只有1.5%被攝取的乳酸桿菌和37.5%的雙歧桿菌能到達回腸 ［1］ 。另外，活菌制劑還應具備的重要特點是其天然的耐藥性不會被轉移到宿主的正常菌群或病原體上，并且不從一些共生的或致病的微生物中獲得耐藥性。1.3 幾種活菌制劑的臨床試驗結果 給輪狀病毒腹瀉患兒予干酪乳桿菌GG株制劑，可使恢復期患兒分泌的輪狀病毒特異性IgA增多 ［3］ 。這種免疫力的提高，可以防止感染，但沒有影響急性期的癥狀和病程，對于節段性回腸炎患者，該菌株也有提高免疫性IgA，啟動免疫屏障的作用 ［4］ 。有人用不同型的乳酸桿菌制劑進行雙盲對照試驗，首先預防性攝入嗜酸乳桿菌和保加利亞乳酸桿菌聯合制劑，36h后投入產毒性大腸桿菌，結果對腹瀉的癥狀和病程沒有改變 ［5］ ，對于防治旅行者腹瀉，抗生素相關性腹瀉，腸營養性腹瀉，聯合制劑也沒有作用 ［5］ 。所有試驗均證明，嗜酸乳桿菌組和安慰劑組差異無顯著性。有人試驗證明 ［6］ ，對防治旅行者腹瀉，干酪乳桿菌GG株組和安慰劑組差異無顯著性。對兒童輪狀病毒腹瀉，干酪乳桿菌GG株有一定作用。對于經腸道喂養的早產兒，雖然干酪乳桿菌GG株已移生腸道，卻沒有臨床作用。酵母乳酸桿菌（LKD株）屬于結腸正常菌群，能抗酸，粘著于腸細胞。對旅行者腹瀉沒有防治作用，有此菌過度生長的結腸炎病人，其癥狀評分及大便次數無改變 ［7］ 。在牛奶中加入嗜酸乳桿菌并不能促進乳糖的吸收，乳酸酶缺乏者對添加嗜酸乳桿菌的奶和一般的奶吸收程度相同，乳酸酶缺乏患者攝入乳酸桿菌后結腸菌群增多，但對乳糖吸收沒有作用 ［8］ 。糞腸球菌對抗生素相關性腹瀉有防治作用，對霍亂弧菌和致病性大腸桿菌腹瀉患者的病程和癥狀無改變，可能的解釋是糞鏈球菌不能抑制病原體在胃腸道內生長 ［7］ 。

　　2 藥用活菌制劑的缺點

　　2.1 擾亂腸道菌群比例 攝入的革蘭陰性菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌比革蘭陽性菌生長快，可能會干擾腸道的革蘭陽性和陰性菌間正常的比例，失去平衡的細菌產生的碳水化合物D-乳汁酸 ［9］ ，會造成代謝性酸中毒。

　　2.2 傳遞耐藥性 如果活菌制劑能與抗生素同時應用，則活菌制劑一定要具有耐藥性，而這種耐藥性的遺傳物質若從活菌制劑轉移到人體共生菌或病原菌，將造成災難性結果。研究發現酵母腸球菌有耐多種抗生素（包括萬古霉素）的質粒 ［1］ 。1994年醫院曾流行耐萬古霉素菌感染，所以一種含有腸球菌SF68的活菌制劑在比利時市場被取消。有 人提出耐萬古霉素腸球菌增多與人或動物服用活菌制劑有關 ［10］ ，腸球菌原不耐萬古霉素，而乳酸桿菌是耐萬古霉素的，雖然聯合制劑中并未找到耐萬古霉素腸球菌，但在體內耐酸菌的出現提示了活菌制劑可誘導耐藥菌產生的可能。何況腸球菌是具有潛在致病力的共生生物。故在大規模應用活菌制劑前，應徹底調查其耐藥性問題和遠期效果。用活菌制劑防治抗生素相關性腹瀉時，亦應權衡其利弊。另外，用活菌制劑防治腹瀉的并發癥之一是能誘導厭氧菌產生β-內酰胺酶。四株枯草桿菌聯合體能誘導頭孢菌素和大環內酯類的耐藥性。枯草桿菌突變型能抗疊氮化合物 ［11］ 。從蠟樣芽胞桿菌分離出的質粒能被轉移到枯草菌并被保留。大環內酯類、林可霉素、鏈霉素的耐藥性在艱難桿菌和枯草菌間轉移，遺憾的是沒有找到質粒DNA ［12］ 。

　　2.3 存在致病的可能 曾有報道乳酸桿菌可以引起心內膜炎、胸膜炎、肺炎和膿毒血癥。活菌制劑致病性雖然很小但不能忽視 ［13］ ，在一定條件下可變成病原菌，如耐萬古霉素酵母腸球菌曾在住院的腫瘤病人間造成流行，并因缺乏治療方法造成了73%的病死率。另有報道每20例腫瘤患者中有4例患枯草桿菌菌血癥，其他嚴重疾病患者也有類似情況發生 ［14］ ，沒有證據說明枯草桿菌制劑有益，故必須限制使用。另外，鏈球菌和乳酸桿菌細胞膜能引起關節炎。動物試驗表明某些革蘭陰性桿菌包括雙歧桿菌、干酪乳桿菌GG株和嗜酸乳桿菌可使小鼠原有的關節炎惡化。據推測其機制是由烯糖肽（一種革蘭陰性菌細胞膜的基本成分）所誘導的免疫病理過程。有人在沙門氏菌屬感染后反應性關節炎患者關節中，檢測出了沙門氏菌屬SPP脂多糖 ［15］ ，這一發現限制了革蘭陰性菌制劑在某些細菌性腹瀉（如沙門氏菌屬感染的腹瀉）時的應用。 3 益生元的出現及展望雙歧桿菌和（或）乳酸桿菌等的活菌制劑曾被廣泛的應用，但存在被宿主的消化酶滅活及被排除體外的缺點，所以口服活菌僅能一過性改變腸菌的組成，且存在傳遞耐藥性，擾亂腸道菌群比例，可能致病等問題。于是有人提出益生素及益生元的概念。益生素是不能被宿主上消化道消化吸收，能夠選擇性地促進某一種（或幾種）對宿主有益的腸道原生菌生長繁殖，從而是對宿主健康有利的食物成分。許多碳水化合物，如植物胞壁多糖、果膠、樹膠等，因不能被宿主上消化道的各種酶消化，故可進入結腸，稱之為結腸食物 ［16］ ，但由于可被多種細菌利用，因而不是益生元。益生元不僅是結腸食物，而且必須具有一定的選擇性，亦即只能選擇性的被一種（或幾種）對宿主有益的腸道細菌利用，促進其生長繁殖，有利宿主健康。現在研究較多的且能被大多數人接受的益生元是果糖寡聚體，它是由糖單位聚合而成的，所含糖單位的數稱為聚合度（DP），當DP<9時稱寡果糖，當9<DP<60時稱菌粉。糖單位由兩個蔗糖分子和一個果糖基經β2-1糖苷鍵連結而成，哺乳動物的消化酶不能裂解該化學鍵，所以果糖寡聚體不能被宿主的上消化道消化吸收 ［17］ 。進入結腸后，果糖寡聚體選擇性的被大多數雙歧桿菌利用，刺激其生長繁殖，機制可能與雙歧桿菌產生的β-呋喃果糖苷酶有關。益生元劑是益生元和活菌制劑制成合劑。一方面它能促進食入活菌的存活和定植，另一方面促進消化道內原生有益菌的生長繁殖和代謝，而且不再作為藥物，而作為兒童食物的添加劑，加入兒童日常食物中，增進兒童健康，因此益生元劑的出現及近年來的進展，為人們探索另一種途徑提供了可能。（參考來源：活菌制劑治療感染性腹瀉的異議及益生元的展望，徐 莉，中華醫藥雜志2005年第5卷第3期）

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