百濟(jì)新特藥房提供他達(dá)拉非片(EISI益寺他達(dá)拉非片)說明書，讓您了解他達(dá)拉非片(EISI益寺他達(dá)拉非片)副作用、他達(dá)拉非片(EISI益寺他達(dá)拉非片)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，他達(dá)拉非片(EISI益寺他達(dá)拉非片)說明書如下:

【EISI益寺他達(dá)拉非片藥品名稱】
通用名稱:他達(dá)拉非片

英文名稱:TadalafilTablets

漢語拼音：TadalafeiPian

【EISI益寺他達(dá)拉非片成份】
EISI益寺他達(dá)拉非片主要成份為他達(dá)拉非。
【EISI益寺他達(dá)拉非片性狀】
EISI益寺他達(dá)拉非片為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

化學(xué)名稱：（6R,12aR)-6-(1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2-甲基2,3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[1‘,2‘:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
【EISI益寺他達(dá)拉非片適應(yīng)癥】
治療勃起功能障礙（ED，ErectileDysfunction）。治療勃起功能障礙（ED）合并良性前列腺增生（BPH,BenignProstaticHyperplasia）的癥狀和體征。
【EISI益寺他達(dá)拉非片規(guī)格】
5mg

【EISI益寺他達(dá)拉非片用法用量】
服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。

勃起功能障礙

按需服用他達(dá)拉非片

?對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。

?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。

?與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。所以，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。

每日一次服用他達(dá)拉非片

?每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。

?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。

應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。

特殊人群用藥

腎損害

按需服用他達(dá)拉非片

?輕度（肌酐清除率51~80mL/min）:無需調(diào)整劑量。

?中度（肌酐清除率31~50mL/min）:建議起始劑量為5mg，每日不超過一次，最大劑量限制為每48小時(shí)不超過10mg。

?重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）:最大推薦劑量為5mg，每72小時(shí)不超過1次（見[注意事項(xiàng)]）。

每日一次服用他達(dá)拉非片

?輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無需調(diào)整劑量。

?中度（肌酐清除率31~50mL/min）：無需調(diào)整劑量。

?重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見[注意事項(xiàng)]）。

按需服用他達(dá)拉非片

?輕度或中度（ChildPugh分級(jí)A或B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過10mg，每日一次。尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。

?重度（ChildPugh分級(jí)C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見[注意事項(xiàng)]）。每日一次服用他達(dá)拉非片

?輕度或中度（ChildPugh分級(jí)A或B）：尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。

?重度（ChildPugh分級(jí)C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見[注意事項(xiàng)]）。

老年人

對(duì)于年齡>65歲的患者，無需調(diào)整劑量。

合并用藥

硝酸鹽類藥物

嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥（見[禁忌]）。

α-受體阻滯劑

當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見[注意事項(xiàng)]）。

CYP3A4抑制劑

按需服用他達(dá)拉非片

對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過每72小時(shí)1次（見[注意事項(xiàng)]及[藥物相互作用]）。

每日一次服用他達(dá)拉非片

對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過2.5mg（見[注意事項(xiàng)]及[藥物相互作用]）。
【EISI益寺他達(dá)拉非片禁忌】
對(duì)EISI益寺他達(dá)拉非片中任何成份過敏者禁用。

硝酸鹽類藥物

正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用（見[藥理毒理]）。

超敏反應(yīng)

已知對(duì)他達(dá)拉非嚴(yán)重過敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見[不良反應(yīng)]）。

鳥苷酸環(huán)化酶（GC,GuanylateCyclase）刺激劑

正在使用GC刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用他達(dá)拉非片。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，可能會(huì)加強(qiáng)GC刺激劑的降壓效果。
【EISI益寺他達(dá)拉非片注意事項(xiàng)】
勃起功能障礙的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因,以及治療選擇。

在處方他達(dá)拉非片之前,需要注意：

心血管

因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān),所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并馬上求治。

醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜�用他達(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难�液�?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見[禁忌]）。

左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。

在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者：

至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死
不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛
過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的2級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭
未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓
過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中
與其他PDE5抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見[藥理毒理]）。雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。

每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用

醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。

長時(shí)間勃起

這類藥物，罕見超過4小時(shí)的長時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過6小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時(shí)的患者，無論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。

對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血�。�，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。

眼部反應(yīng)

醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報(bào)告。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡≥50的男性中，NAION的年發(fā)生率為2.5-11.8/100000。一項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評(píng)估了在NAION發(fā)作前（5個(gè)半衰期內(nèi)）立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為2.15（95％CI1.06，4.34）。一項(xiàng)類似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為2.27（95％CI0.99，5.20）。在這些研究中，其他NAION的風(fēng)險(xiǎn)因素（如視盤“擁擠”）也可能會(huì)導(dǎo)致NAION的發(fā)作。

但無論是上市后罕見的報(bào)告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關(guān)性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關(guān)系（見[不良反應(yīng)]）。

醫(yī)生應(yīng)該考慮PDE5抑制劑的使用是否會(huì)對(duì)具有潛在NAION風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人，其NAION再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的NAION風(fēng)險(xiǎn)；但是尚沒有足夠的證據(jù)來支持這種異常情況用于未來PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。

臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。

突發(fā)性聽力喪失

如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見[不良反應(yīng)]）。

α-受體阻滯劑和抗高血壓藥

醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見[藥物相互作用]和[藥理毒理]）。

PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見[藥理毒理]和[藥物相互作用]），這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況：

患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。

接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。

已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。

PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。

腎損害

按需服用他達(dá)拉非片

肌酐清除率＜30mL/min或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片的劑量限制在5mg，每72小時(shí)不超過1次。肌酐清除率30~50mL/min的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時(shí)不超過一次（見[用法用量]）。

每日一次服用他達(dá)拉非片

因?yàn)樗�達(dá)拉非的暴露（AUC,AreaUnderCurve）會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)肌酐清除率＜30mL/min的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。

肝損害

按需服用他達(dá)拉非片

輕度或中度肝損害的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損害的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見[用法用量]）。

每日一次服用他達(dá)拉非片

未在輕度或中度肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝損害的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見[用法用量]）。

酒精

患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。與輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見[用法用量]和[藥理毒理]）。

與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用

他達(dá)拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片按需服用的劑量限制為10mg，每72小時(shí)不超過1次（見[藥物相互作用]）。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過2.5mg（見[用法用量]）。

與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用

尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。

對(duì)出血的影響

體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異常或顯著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒有延長健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異�；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。

對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告

他達(dá)拉非片并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV,HumanImmunodeficiencyVirus）采取保護(hù)性措施。
【EISI益寺他達(dá)拉非片孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

他達(dá)拉非不用于女性。目前尚無孕婦使用他達(dá)拉非的數(shù)據(jù)，無法了解任何與藥物有關(guān)的不良發(fā)育結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物生殖研究中，在器官發(fā)生期經(jīng)口給予劑量最高為人體最大推薦劑量（MRHD，MaximumRecommendedHumanDose，20mg/天）11倍的他達(dá)拉非對(duì)妊娠大鼠或小鼠沒有產(chǎn)生不良的發(fā)育影響（見以下數(shù)據(jù)）。

動(dòng)物數(shù)據(jù)

動(dòng)物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)經(jīng)口給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量（MRHD，20mg/天）的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據(jù)。在一項(xiàng)產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過MRHD的16倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見[藥理毒理]）。

另一項(xiàng)劑量水平為60、200和1000mg/kg的大鼠出生前和出生后發(fā)育研究觀察到，出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見反應(yīng)劑量（NOEL，NoObservedEffectLevel）為每日200mg/kg，而發(fā)育毒性的未見反應(yīng)劑量為每日30mg/kg。該劑量的暴露水平分別約是MRHD20mg時(shí)人體AUC的16倍和10倍。

他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物可以透過大鼠胎盤，導(dǎo)致胎仔暴露。

哺乳期婦女

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

他達(dá)拉非片不能用于女性。沒有關(guān)于他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在人乳中分泌、對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的影響或?qū)δ溉楫a(chǎn)生量的影響信息。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出，濃度大約是血漿濃度的2.4倍。生育期男性和女性

不孕

根據(jù)3項(xiàng)成年男性研究的數(shù)據(jù)，在10mg他達(dá)拉非給藥6個(gè)月的研究和20mg他達(dá)拉非給藥9個(gè)月的研究中，他達(dá)拉非均降低了精子濃度。而在另一項(xiàng)他達(dá)拉非20mg給藥6個(gè)月的研究中沒有觀察到這種作用。不論他達(dá)拉非10mg或20mg對(duì)睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無不良影響。前兩項(xiàng)研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確，也沒有研究評(píng)價(jià)他達(dá)拉非對(duì)男性生育力的影響。

在動(dòng)物研究中，在犬中觀察到精子發(fā)生減少，但在大鼠中未觀察到這種現(xiàn)象。
【EISI益寺他達(dá)拉非片毒理研究】
一般毒性：

小鼠、大鼠和/犬給予他達(dá)拉非可見`血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大^推薦劑量（MRHD）20mg時(shí)暴露量（AUC）的2~33倍時(shí)，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到1~54倍時(shí)，犬中彌散性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高；12個(gè)月犬毒性試驗(yàn)中，當(dāng)達(dá)到14~18倍時(shí)未見彌散性動(dòng)脈炎，2只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后2周-后恢復(fù)。

遺傳毒性：

他達(dá)拉非Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：

雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非400mg/kg/天（以游離他達(dá)拉非暴露量計(jì)算相當(dāng)于MRHD的14或26倍），未見對(duì)生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬·給予他達(dá)拉非連續(xù)3~12個(gè)月，20％~100％的動(dòng)物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮，≥10mg/kg/天劑量組40％~75％的動(dòng)物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）時(shí)的系統(tǒng)暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù)2年給予他達(dá)拉非400mg/kg/天，未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。

妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量（AUC）達(dá)MRHD的11倍時(shí)，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。

一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，當(dāng)母體給予高于10倍MRHD暴露量（AUC）的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時(shí)，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長和發(fā)育未受影響。

在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量（NOEL）為200mg/kg/天（約為MRHD暴露量AUC的16倍），發(fā)育毒性的NOEL為30mg/kg/天（約為MRHD暴露量AUC的10倍）。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過胎盤。

致癌性：

大鼠或小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá)400mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達(dá)拉非的AUC計(jì)算，小鼠暴露量約為人男性服用MRHD20mg時(shí)暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。
【EISI益寺他達(dá)拉非片藥理作用】
性刺激過程中，陰莖因/陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿`體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這^一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷（cGMP,CyclicGuanosineMonophosphate），cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通過增加cGMP增強(qiáng)勃起功能。

PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研-究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放NO，因此如無性刺激，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的抑制無意義。

PDE5抑制可影響陰莖海綿體和肺動(dòng)脈內(nèi)的cGMP濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕BPH癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。

體外研究顯·示，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強(qiáng)10000倍以上；比對(duì)心臟、血管中PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上；比對(duì)視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的PDE6的作用強(qiáng)約700倍；比對(duì)PDE8、PDE9和PDE10作用強(qiáng)9000倍以上；比對(duì)PDE11A1的作用強(qiáng)14倍，比PDE11A4的作用強(qiáng)40倍。PDE11存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE11A1，在治療濃度下，對(duì)PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對(duì)于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。
【EISI益寺他達(dá)拉非片藥代動(dòng)力學(xué)】
同品種國外試驗(yàn)數(shù)據(jù)

健/康受試者中，在2.5~20mg劑量范`圍內(nèi)，他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用^藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測(cè)定了他達(dá)拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度（見圖1）。
吸收——單次口服給藥后，他達(dá)拉非在30分鐘~6小時(shí)（中位時(shí)間2小時(shí)）達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)�？诜�他達(dá)拉非片后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。

他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。

分布——口服給藥后的平均表·觀分布容積約為63升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。

在健康受試者中，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。

代謝——他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。

消除——在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時(shí)，平均半衰期為17.5小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。

老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19~45歲的健康受試者高25％，對(duì)Cmax沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高（見[用法用量]）。兒童——未對(duì)18歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)（見[用法用量]）。糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10mg后，AUC比健康受試者降低約19％，Cmax降低約5％。無需調(diào)整劑量。

肝損害

在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝損害受試者(Child-PughA級(jí)或B級(jí))的AUC與健康受試者相似。對(duì)肝損害的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無資料。關(guān)于重度肝損害（Child-Pugh分級(jí)C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。

腎損害

在單劑量他達(dá)拉非（5~10mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的AUC在輕度（肌酐清除率51~80ml/min）或中度（肌酐清除率31~50ml/min）腎損害患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析（在給藥后24~30小時(shí)進(jìn)行）對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項(xiàng)劑量為10mg的臨床研究（N=28）中，中度腎損害的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用10~20mg他達(dá)拉非沒有報(bào)告背痛的病例（見[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。

同品種中國試驗(yàn)數(shù)據(jù)

在24名中國健康男性受試者中開展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征（結(jié)果參見圖2，表4）。
【EISI益寺他達(dá)拉非片貯藏】
常溫保存。
【EISI益寺他達(dá)拉非片包裝】
聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔，8片/板/盒
【EISI益寺他達(dá)拉非片批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字H20217087
【EISI益寺他達(dá)拉非片藥品上市許可持有人】
重慶華邦制藥有限公司
【EISI益寺他達(dá)拉非片生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：重慶華邦制藥有限公司