百濟新特藥房提供替吉奧膠囊(蘇立)說明書，讓您了解替吉奧膠囊(蘇立)副作用、替吉奧膠囊(蘇立)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，替吉奧膠囊(蘇立)說明書如下:

【蘇立藥品名稱】
通用名稱：替吉奧膠囊
商品名稱：蘇立
英文名稱：Tegafur，GimeracilandOteracilPotassiumCapsules
漢語拼音：Tiji‘a(chǎn)oJiaonang

【蘇立成份】
蘇立為復方制劑，每粒膠囊含：
20mg規(guī)格：替加氟20mg，吉美嘧啶5.80mg，奧替拉西鉀19.6mg。
25mg規(guī)格：替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奧替拉西鉀24.5mg。

【蘇立性狀】
蘇立為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆粒或細粉。

【蘇立適應(yīng)癥】
不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

【蘇立規(guī)格】
（1）20mg（2）25mg

【蘇立用法用量】
替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者：
一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。
用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。
體表面積（m2）首次劑量（按替加氟計）
＜1.25每次40mg
≥1.25～＜1.5每次50mg
≥1.5每次60mg
可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫(yī)師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。
用法用量的注意事項：
1、可根據(jù)患者情況，參照下述標準增減給藥量
減量首次劑量增量
停藥每次40mg每次50mg
停藥←每次40mg每次50mg每次60mg
停藥←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg
每個周期內(nèi)增量不得超過一個劑量等級。
2、若需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實（無臨床用藥經(jīng)驗）。
3、為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴重不良反應(yīng)，每次化療開始前須進行實驗室檢查（血常規(guī)和肝腎功能）、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應(yīng)措施，如延長化療間期，按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查（詳見[臨床試驗]）。
4、基礎(chǔ)研究（大鼠）發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。
患者使用注意事項：
患者用藥時應(yīng)注意：
本藥為鋁塑泡罩包裝（PTP），應(yīng)告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重并發(fā)癥如縱膈炎。

【蘇立不良反應(yīng)】
國外臨床試驗結(jié)果顯示：
1、單獨給藥
在單獨給藥的臨床試驗中（曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外），可進行副作用評價的病例共578例，副作用發(fā)生率87.2％（504例）。曾治療過（紫杉烷類抗腫瘤藥）的乳腺癌患者（包括不能手術(shù)的乳腺癌或復發(fā)性乳腺癌（不包括前期治療的乳腺癌））、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發(fā)生率分別為96.4％、98.3％、94.9％，比其他腫瘤的發(fā)生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發(fā)生率較高，尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯。
副作用單獨給藥的發(fā)生率
全部病例1（578例）曾治療過的乳腺癌（55例）胰腺癌
（59例）膽道癌
（59例）
發(fā)生率2
（3級以上）87.2％
（22.5％）96.4％
（30.9％）98.3％
（42.4％）94.9％
（30.5％）
白細胞減少
（低于2000/mm3）45.8％
（2.8％）69.1％
（29.1％）32.2％
（0％）49.2％
（3.4％）
嗜中性粒細胞減少
（低于1000/mm3）43.9％
（8.5％）72.7％
（10.9％）27.1％
（6.8％）42.4％
（5.1％）
血紅蛋白減少
（低于8g/dL）38.1％
（5.7％）45.5％
（3.6％）50.8％
（5.1％）50.8％
（6.8％）
血小板減少
（低于5×104/mm3）10.9％
（1.6％）38.2％
（1.8％）33.9％
（1.7％）23.7％
（0％）
AST（GOT）升高11.1％34.5％18.6％37.3％
ALT（GPT）升高11.1％29.1％16.9％27.1％
食欲不振（3級以上）33.9％
（3.5％）54.5％
（5.5％）61.0％
（13.6％）33.9％
（6.8％）
惡心（3級以上）22.3％
（0％）47.3％
（0％）55.9％
（10.2％）32.2％
（3.4％）
嘔吐（3級以上）7.8％
（0.5％）30.9％
（0％）35.6％
（5.1％）20.3％
（1.7％）
腹瀉（3級以上）18.7％
（2.9％）38.2％
（5.5％）37.3％
（6.8％）22.0％
（1.7％）
全身倦怠感322.3％47.3％47.5％35.6％
口腔炎17.1％41.8％25.4％27.1％
色素沉著21.3％47.3％39.0％42.4％
皮疹11.8％16.4％22.0％22.0％
注：1、曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外
2、等級分類：按照NCI-CTC或日本癌癥治療學會標準進行統(tǒng)計
3、包括疲勞
2、聯(lián)合用藥
對非小細胞肺癌患者進行的Ⅱ期臨床后期聯(lián)合用藥試驗中，連續(xù)口服蘇立21天，第8天給予順鉑60mg/m2，可進行副作用評價的病例共55例，全部病例均發(fā)現(xiàn)副作用。
臨床重要副作用見下表：
副作用聯(lián)合用藥的發(fā)生率
非小細胞肺癌（55例）
發(fā)生率（3級以上）1100％（61.8％）
白細胞減少（低于2000/mm3）52.7％(5.5％)
嗜中性粒細胞減少（低于1000/mm3）65.5％（29.1％）
血紅蛋白減少（低于8g/dL）90.9％（21.8％）
血小板減少（低于5×104/mm3）60.0％（1.8％）
AST（GOT）升高14.5％
ALT（GPT）升高14.5％
食欲不振78.2％（12.7％）
惡心（3級以上）65.5％（10.9％）
嘔吐（3級以上）38.2％（7.3％）
腹瀉（3級以上）34.5％（7.3％）
口腔炎25.5％
色素沉著23.6％
皮疹9.1％
注：1、等級分類：按照NCI-CTC進行統(tǒng)計
國內(nèi)臨床試驗結(jié)果顯示：
與蘇立有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78％，其中主要為血液系統(tǒng)68.47％（白細胞減少的發(fā)生率為45.05％，血小板減少的發(fā)生率為20.72％，多為I、II度下降），消化系統(tǒng)46.85％（惡心、嘔吐39.64％、腹瀉7.21％），其他14.41％。蘇立的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當，但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟。
蘇立相關(guān)不良事件的發(fā)生率為2.70％，主要表現(xiàn)為輕度的胃腸道出血、紅細胞降低，發(fā)生率低于替加氟（3.48％）。

【蘇立禁忌】
1、對替吉奧膠囊的組成成份有嚴重過敏史的患者禁用。
2、重度骨髓抑制的患者禁用（可能會加重骨髓抑制）。
3、重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時可能導致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)（詳見[藥代動力學]）]。
4、重度肝功能異常的患者禁用（可能會加重肝功能異常）。
5、正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療（包括聯(lián)合治療）的患者禁用（詳見[藥物相互作用]）。
6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用（詳見[藥物相互作用]）。
7、正在接受索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物（溴夫定）治療的患者禁用（詳見[藥物相互作用]）。
8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用（詳見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

【蘇立注意事項】
1、慎用[下列患者應(yīng)慎用替吉奧膠囊]
（1）有骨髓抑制的患者[可能會加重骨髓抑制]；
（2）腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時可能導致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)（詳見[藥代動力學]）]；
（3）有肝功能異常的患者（可能會加重肝功能異常）；
（4）有感染性疾病的患者（感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重）；
（5）糖耐量異常的患者（可能會加重糖耐量異常）；
（6）有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者（可能導致癥狀加重或病情進展）；
（7）有心臟病或心臟病病史的患者（可能會加重癥狀）；
（8）有消化道潰瘍或出血的患者（可能會加重癥狀）；
（9）老年患者（詳見[老年用藥]）。
2、重要的注意事項
（1）替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期（詳見[藥物相互作用]）。
（2）其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當?shù)南疵撈冢ㄔ斠奫藥物相互作用]）。
（3）有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時會產(chǎn)生嚴重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物聯(lián)合使用。索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期（詳見[藥物相互作用]）。
（4）曾報告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴重感染性疾病（敗血病）導致患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死亡的案例，故應(yīng)特別注意避免感染或出血傾向的出現(xiàn)或加重。
（5）妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。
（6）蘇立可能會引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進行檢查以確定是否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應(yīng)密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發(fā)熱等癥狀，同時進行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立即停藥，并采取相應(yīng)措施。非小細胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺部疾病（詳見[不良反應(yīng)]）。

【蘇立孕婦及哺乳期婦女用藥】
1、妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。[妊娠婦女服用UFT后曾發(fā)生新生兒畸形。另外，動物試驗也曾發(fā)現(xiàn)致畸作用（妊娠大鼠和家兔連續(xù)口服替吉奧膠囊（相當于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg）發(fā)現(xiàn)胎兒內(nèi)臟異常、骨骼異常和骨化延遲）]。
2、哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時應(yīng)停止哺乳[尚無臨床資料，但動物（大鼠）試驗發(fā)現(xiàn)替吉奧膠囊可經(jīng)乳汁排泄]。

【蘇立兒童用藥】
低體重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗證[尚無臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對性腺的影響，特別注意不良反應(yīng)的發(fā)生]。

【蘇立老年用藥】
由于老年人的生理功能下降，須慎重使用本藥。

【蘇立藥物相互作用】
（1）藥物合用的禁忌（蘇立不得與下列藥物合用）
藥品名稱臨床癥狀，處理措施機理，危險因素
氟尿嘧啶類抗腫瘤藥
氟尿嘧啶（5-Fu等）
替加氟尿嘧啶復方制劑（UFT等）
替加氟（Futraful）
去氧氟尿苷（Furtulon）
卡培他濱（Xeloda）
卡莫氟（Mifurol）合并用藥早期即可導致嚴重的血液系統(tǒng)障礙以及腹瀉、口腔炎等消化道功能障礙。
停用蘇立后至少間隔7天以上再使用其他藥物。其他藥物停用后，亦需間隔適當?shù)臅r間再給予蘇立。蘇立中的吉美嘧啶可抑制合用藥物中5-FU的分解代謝，使血中5-FU濃度顯著升高（參照藥代動力學項）。
亞葉酸+替加氟XxX尿嘧啶聯(lián)合化療
（亞葉酸XxXUFT等）
左亞葉酸鈣XxX氟尿嘧啶聯(lián)合化療
（左亞葉酸鈣XxX5-FU）
氟嘧啶類抗真菌藥
氟胞嘧啶
（2）合并用藥注意事項（該產(chǎn)品與下列藥物合用時需注意）
藥品名稱臨床癥狀，處理措施機理，危險因素
苯妥英鈉可發(fā)生苯妥英鈉中毒（惡心、嘔吐、眼球震顫、運動障礙等）。嚴密觀察患者狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常立即停用蘇立并采取適當?shù)拇胧�。替加氟可抑制苯妥英鈉代謝，使其血藥濃度升高
雙香豆素鉀蘇立可增強雙香豆素的作用，導致凝血功能異常。機理不明
其他抗腫瘤藥
放射線照射等可增強血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的副作用。注意觀察患者的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)采取減量或停藥等適當?shù)拇胧�。副作用相互增�?br/>
【蘇立藥物過量】
一旦發(fā)生藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)控，并進行支持、對癥治療。

【蘇立藥理毒理】
藥理作用：
1、抗腫瘤作用
蘇立對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26（小鼠）等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。
此外，蘇立對Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型（小鼠）具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細胞移植模型（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。
2、作用機制
蘇立是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。
吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強了抗腫瘤作用。
奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使蘇立口服后抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。
毒理研究：
急性毒性試驗結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。
長期毒性試驗結(jié)果顯示：蘇立對SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細胞。

【蘇立藥代動力學】
1、藥代動力學
（1）血藥濃度
12名癌癥患者于餐后單次口服蘇立，劑量為32-40mg/m2，根據(jù)血藥濃度計算的藥代動力學參數(shù)見下表：
表1藥代動力學參數(shù)（n=12，mean±S.D.）
Cmax(ng/ml)Tmax(hr)AUC(0-48h)(ng·hr/ml)T1/2(hr)
替加氟1971.0±269.02.4±1.228216.9±7771.413.1±3.1
5-FU128.5±41.53.5±1.7723.9±272.71.9±0.4
吉美嘧啶284.6±116.62.1±1.21372.2±573.73.0±0.5
奧替拉西鉀78.0±58.22.3±1.1365.7±248.63.0±1.4
氰尿酸117.9±184.43.4±1.0892.0±1711.73.8±1.6
給藥后72小時內(nèi)尿中各成份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8％、替加氟7.8％、奧替拉西鉀2.2％、代謝物氰尿酸11.4％、5-FU7.4％。
口服蘇立25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續(xù)28天口服蘇立32~40mg/m2，分別于第1、7、14、28天測定血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度迅速達穩(wěn)態(tài)。此外，連續(xù)給藥后內(nèi)源性尿嘧啶迅速減少，表明吉美嘧啶對DPD的可逆性抑制作用增強。
（2）大鼠連續(xù)7天單用蘇立或與其他氟嘧啶類藥物合用，與末次給藥后2小時測定血漿中5-FU的血藥濃度。結(jié)果顯示，與5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的濃度分別為單用蘇立組的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，從而有可能使合用組的副作用增加。
（3）腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的AUC值如下表：
表2腎功能不同的患者口服蘇立后各組份的AUC值（mean±S.D.）
Ccr估計值A(chǔ)UC（0-8hr）
>80mL/min
（n=17）50~80mL/min
（n=11）
替加氟10060±184211320±2717
5-FU541.2±174.8812.4±244.9
吉美嘧啶977.8±327.91278.0±306.6
奧替拉西鉀155.7±97.5458.2±239.7
注：Cockcroft-Gault公式：
肌酐清除率=（140-年齡）‘體重（kg）/（72‘血清肌酐值（mg/dL））
（對于女性應(yīng)將上述數(shù)值‘0.85）
2、蛋白結(jié)合
體外試驗顯示，處方中各成份及5-FU的人血清蛋白結(jié)合率分別為：替加氟49-50％、吉美嘧啶32-33％、奧替拉西鉀7-10％、5-FU17-20％。
3、代謝酶
體外試驗顯示，參與由替加氟轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU的酶主要是人肝微粒體細胞色素P450中的CYP2A6。

【蘇立貯藏】
遮光，密封，25°C以下保存。

【蘇立包裝】
鋁塑包裝。
20mg規(guī)格（以替加氟計）：28粒/盒
25mg規(guī)格（以替加氟計）：28粒/盒

【蘇立有效期】
24個月

【蘇立執(zhí)行標準】
YBH14202008

【蘇立批準文號】
1、20mg規(guī)格（以替加氟計）：國藥準字H20100150
2、25mg規(guī)格（以替加氟計）：國藥準字H20100151

【蘇立生產(chǎn)企業(yè)】
齊魯制藥有限公司