百濟新特藥房提供重組人促卵泡激素注射液(果納芬)說明書，讓您了解重組人促卵泡激素注射液(果納芬)副作用、重組人促卵泡激素注射液(果納芬)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，重組人促卵泡激素注射液(果納芬)說明書如下:

【果納芬藥品名稱】
通用名稱:重組人促卵泡激素注射液
英文名稱:RecombinantHumanFollitropinInjection
商品名稱:果納芬/Gonal-F
【果納芬成分】
主要成份：重組人促卵泡激素α(r-hFSH)。用中國倉鼠卵巢細胞(CHO)經基因工程生產的促卵泡激素。
輔料：泊洛沙姆188、蔗糖、蛋氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、間甲酚(2.70～3.30mg/ml)、磷酸和氫氧化鈉。
【果納芬性狀】
果納芬應為無色澄明液體。
【果納芬適應癥】
1)無排卵(包括多囊卵巢綜合征[PCOS])且對枸櫞酸克羅米酚治療無反應的婦女。
2)在輔助生育技術(ART)如體外受精(IVF)、配子輸卵管內轉移(GIFT)和合子輸卵管內移植(ZIFT)中進行超排卵的婦女，使用果納芬可刺激多卵泡發育。
3)嚴重缺乏促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的患者，即內源性的血清LH水平＜1.2IU/L的患者。推薦LH與FSH聯合使用以刺激卵泡的發育。
【果納芬規格】
11μg(150IU)，33μg(450IU)，22μg(300IU)和66μg(900IU)
【果納芬用法用量】
果納芬用于皮下注射，應在具有治療生殖問題經驗的醫生監督下進行。
果納芬的使用劑量根據尿源性FSH使用劑量制訂，臨床使用證實了果納芬的每日劑量、用藥方案和監測步驟均與目前使用的尿源性FSH制劑一致。建議遵循下文所示的推薦起始劑量。
對照性臨床研究顯示，果納芬與尿源性FSH相比，病人所需的平均累積使用劑量降低，平均治療時間縮短。因此認為，使用果納芬治療的藥物總劑量比使用尿源性FSH治療的藥物總劑量低一些更加適宜。這樣做不但能使卵泡發育得更優化，還能降低不必要的卵巢過度刺激發生的風險(見[臨床試驗]部分)。
已證實果納芬單劑量和多劑量在劑量相同時生物等效，建議根據以下起始劑量開始治療。
無排卵(包括多囊卵巢綜合征[PCOS])婦女：
果納芬治療的目的是使單個卵泡發育成熟，在注射人絨毛膜促性腺激素(hCG)后該卵泡能釋放出卵子。
果納芬每日注射1次。有月經的患者，應在月經周期的前7日內開始治療。
治療應根據患者反應的不同而實行個體化方案。療效可通過(i)超聲波檢查卵泡大小和/或(ii)雌激素水平評價。常用的劑量從每日5.5～11μg(75～150IU)促卵泡激素開始，如有必要每7或14天增加2.75μg(37.5IU)或5.5μg(75IU)，以達到充分而非過度的反應。每日的最大劑量通常不超過16.5μg(225IU)。如果患者在治療4周后反應不充分，此周期應予放棄，并且在下一次治療時使用比上周期更高的起始劑量。
當達到滿意的反應時，應在末次注射果納芬24～48小時后一次性注射250μgr-hCG或5,000IU至10000IUhCG。建議患者在注射hCG當日和次日進行性生活或進行宮腔內受精。
如果反應過度，應停止治療，同時停用hCG(見[注意事項])。
在下一個周期以較低劑量重新開始治療。
體外受精和其它助孕技術前進行卵巢刺激以促進多卵泡發育的婦女：
通常超排卵方案從治療周期第2或第3天開始，每日注射果納芬11～16.5μg(150～225IU)。以血清雌激素濃度和/或超聲波監測，直到卵泡發育充分為止。根據患者反應調整劑量，日劑量通常不高于33μg(450IU)。患者一般會在治療的第10日獲得充分的卵泡發育(范圍介于5～20日之間)。
在果納芬末次注射24～48小時后，一次性注射250μgr-hCG或5,000IU至10，000IU的hCG，以誘導卵泡的最終成熟。
目前常用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑調節，以抑制內源性促黃體激素(LH)峰，達到控制LH基礎水平的目的。常用的方案是：在GnRH激動劑治療約2周后開始果納芬治療，然后二藥同時使用直至卵泡發育充分。例如，在使用激動劑2周后，前7天每天給予果納芬11～16.5μg(150～225IU)，然后根據卵巢反應調整劑量。
IVF經驗表明，最初四次治療的成功率保持穩定，之后成功率開始降低。
因促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)嚴重缺乏導致無排卵的婦女
缺乏LH和FSH的婦女，LH和FSH聯合使用的目的是形成單個成熟的格拉夫卵泡，在使用hCG后釋放卵母細胞。在一個療程中，LH應每天與FSH同時注射。由于閉經且內源性雌激素分泌水平低，對這些患者的治療可隨時進行。
對此適應癥所有已獲得的臨床經驗均來自LH與FSH的聯合使用。
果納芬的治療應根據患者對下列指標的反應因人而異：(i)超聲檢測卵泡的大小；(ii)雌激素反應。推薦的起始劑量為每天75IU的LH聯合使用75～150IU的FSH。
如果增加FSH劑量，其遞增量最好為37.5IU～75IU，且劑量的調整最好在7～14天的間隔后。任一治療周期的刺激時間最長為5周。
當達到滿意的反應時，應在末次注射LH及FSH24～48小時后一次性注射250μgr-hCG或者5000～10000IUhCG。建議患者在注射hCG當日和次日進行性生活，或進行宮腔內授精(IUI)。
由于缺乏具有促黃體的活性物質(LH/hCG)，排卵后可能導致黃體功能不足，應考慮給予黃體支持治療。
如果反應過度，應停止治療，同時停用人絨毛膜促性腺激素(見[注意事項])。推薦在下一個周期以較低劑量重新開始治療。
預充注射筆的使用和處理方法
果納芬的針管不能拆卸。首次開啟后28天內不用的溶液應予丟棄。注射后立即丟棄用過的針頭。如果溶液中含有顆粒物或不澄清，則不能使用。
應根據當地的有關規定處理不用物品或廢棄物。
自我注射指導
每支預充注射筆只能供一名患者單獨使用。準備好預充注射筆，選定劑量后即可進行注射。請在每天同樣的時間注射。劑量反饋窗上顯示的數字其單位為國際單位(IU)。
1.用肥皂和水洗手。盡可能保持雙手及所用物品的清潔。
2.準備所需要的每件物品：找一個清潔及平整的地方，取出每件必需物品(酒精棉片、預充注射筆和1枚注射針頭)。
參見圖示(圖1)：


?首次使用預充注射筆的準備工作：取下預充注射筆帽，核查劑量反饋窗已設定為“0”(如圖2)，按照下面的“3.安裝針頭”所述準備及安裝一枚針頭。除去外針頭帽和內針頭帽，手持預充注射筆，使針頭朝上。如果針頭尖端流出小液滴，即表示預充注射筆已經準備好進行注射，然后按第4步所述設定劑量(如圖3)。如果在首次使用新的注射筆時并未在針頭處或針頭周圍發現小液滴，需進行以下步驟：順時針輕輕旋轉劑量設置旋鈕，直至劑量反饋窗上的讀數為25(如圖4)。如果轉動超過25，您可反向轉動劑量設置旋鈕。手持預充注射筆，使針頭朝上，輕輕彈藥筒固定器，然后盡力按壓劑量設置旋鈕。針頭尖端將流出小液滴，此時確認劑量反饋窗讀數為“0”(如圖5)。然后按第4步所述設定劑量。



?下次使用時，請按第3步所述安裝針頭，按第4步所述設定劑量。
3.安裝針頭：取一枚新針頭。緊緊固定外針頭帽。如果封閉外針頭帽的密封片破損或松脫，請勿使用。將該針頭丟入銳器盒，另取一枚新的針頭。撕去外針頭帽上的密封片。緊捏外針頭帽，將預充注射筆的螺口端擰入外針頭帽直至感到輕微阻力為止。輕輕拔掉外針頭帽，將其放置一旁，供以后使用。固定預充注射筆，使針頭朝上，小心取下并丟棄綠色內針頭帽(如圖6)。
注意：只能使用果納芬包裝盒內附帶的單人用一次性針頭。

4.設定劑量：旋轉劑量設置旋鈕，直至劑量反饋窗顯示醫生給您處方的單次注射劑量(如圖7)。預充注射筆可以設置的最小劑量為12.5IU。劑量設置旋鈕每旋轉一次調整的劑量為12.5IU。調整劑量時，您可以向前或向后旋轉劑量設置旋鈕。如果超過了您的劑量，可簡單地將劑量設置旋鈕轉回正確的劑量即可。在您繼續下一步驟之前，請檢查劑量反饋窗顯示了您的全部處方劑量。劑量反饋窗現在應該顯示醫生處方的單次注射劑量(例如，圖8中所示為50IU)。按規格不同所能設定的最小劑量和最大劑量見下表：


5.注射藥物：請按醫生或護士的指導選擇注射部位。為了使皮膚刺激性最小，每日應選擇不同的注射部位。注射前用酒精棉片擦拭清潔注射部位，之后再次檢查劑量反饋窗顯示了正確的劑量。如果與處方劑量不同，您必須重新調節劑量直至與處方劑量一致(參見“4.設定劑量”部分)。按醫生或護士所教的注射方法注射。首先，緩慢將針推入皮膚，其次盡力按下劑量設置旋鈕，并使其固定，直至完成全部注射。請務必保持注射針不動至少5秒鐘確保注射了全部劑量，劑量越大，注射的時間越長，如圖9所示。檢查劑量反饋窗上的讀數應為“0”(如圖10)。至少5秒后，拔出針頭，并始終按下劑量設置旋鈕。松開劑量設置旋鈕。
注意：如果劑量反饋窗顯示的數字大于0，表明預充注射筆中的藥物在本次注射過程中已經用完，且當前實際注射的劑量小于預先設定的給藥量。如果發生這種情況，處理如下：劑量反饋窗上顯示的數字是完成本次給藥需要再追加注射的量。請使用另外一支新的預充注射筆，按照給藥步驟完成缺失劑量的注射。


6.卸除針頭：每次注射后應卸下針頭并予丟棄。將外針頭帽放置到平面上，一只手緊握預充注射筆將針頭插入至外針頭帽。將套上外針頭帽的針頭抵住堅硬平面推壓，直至聽到“咔噠”聲(如圖11)。緊握外針頭帽，并逆時針轉動，擰松針頭(如圖12)，安全處置使用過的針頭。此時可以蓋上預充注射筆的筆帽。

7.預充注射筆的存放：注射藥物后，按上面第6步所述卸下用過的針頭，蓋上預充注射筆的筆帽。應將預充注射筆置于原包裝盒內存放在安全的地方。當預充注射筆內的藥物用完后，不應該通過廢水或廚余垃圾處置空筆，應詢問藥劑師如何處置。
【果納芬不良反應】
以下每一個組織、器官分組中，不良事件均按嚴重程度列出。
【果納芬禁忌】
在下列情況時禁用果納芬：
?對活性成份促卵泡激素α、FSH或任一輔料成分過敏
?下丘腦或垂體腫瘤
?非多囊卵巢綜合征所引起的卵巢增大或囊腫
?不明原因的婦科出血
?卵巢、子宮或乳腺癌
當不能達到有效反應時，禁用果納芬，例如：
?原發性卵巢功能衰竭
?性器官畸形不可妊娠者
?子宮纖維瘤不可妊娠者
【果納芬注意事項】
果納芬是一種強促性腺激素，能夠引起輕至重度的不良反應，只有充分了解不育癥及其治療的醫生才可使用。
促性腺激素治療需要醫生和專業保健人員的參與，還應有適當的監控設施。對于女性，為了安全有效地使用果納芬，通常需要定期超聲監測卵巢的反應，最好同時進行血清雌激素水平的檢測。不同患者對FSH治療的反應有個體差異，某些患者對FSH的反應較差。與治療目的相關的最低有效劑量對所有患者均適用。
果納芬的自我注射只能在專家指導下，患者經過足夠的訓練才可進行。在對患者進行自我注射的訓練過程中，應提醒患者注意預充注射筆的特殊使用方法。
果納芬的首次注射應在醫療監護下進行。
卟啉癥患者或有卟啉癥家族史的患者在使用果納芬治療時應給予嚴密監測。如果治療過程中卟啉癥惡化或首次出現卟啉癥癥狀，應該中止治療。
果納芬每支含有低于1mmol鈉(23mg)，即可視為“無鈉”。
開始治療前，應對夫婦雙方進行不育方面的檢查，并排除妊娠禁忌。特別要注意甲狀腺功能低下、腎上腺皮質功能低下、高泌乳素血癥和垂體或下丘腦腫瘤。如存在這些情況應給予特殊治療。
無論無排卵性不育癥治療還是輔助生育技術，進行卵泡刺激的患者可能出現卵巢增大或過度刺激。嚴格按推薦劑量和方案進行治療，并進行嚴密監測，可使這些不良反應的發生率降至最低。卵泡發育和成熟指數需要由有相關經驗的醫生評價。
臨床試驗顯示，LH可增加卵巢對果納芬的敏感性。如需增加FSH劑量，劑量調整最好為每7～14天增加2.75μg(37.5IU)或5.5μg(75IU)。
尚未對果納芬/LH和人絕經期促性腺激素(hMG)進行直接比較。與歷史數據的比較證明，使用果納芬/LH獲得的排卵率與使用hMG相似。
卵巢過度刺激綜合征(OHSS)
一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一個預期的效果，在多囊卵巢綜合征的婦女中該反應更常見，通常會自動痊愈不需治療。
OHSS并非單純性卵巢增大，而是一種嚴重程度逐漸增加的綜合征。表現為卵巢顯著增大、血清性激素升高，以及血管滲透性增加，從而導致胸膜和腹膜積液，罕見情況下出現心包積液。
嚴重OHSS病例可見下列癥狀：腹痛、腹脹、嚴重的卵巢增大、體重增加、呼吸困難、少尿，以及胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐和腹瀉。臨床診斷中可出現低血容量癥、血液濃縮、電解質失調、腹水、腹膜出血、胸腔積液、胸腹水、急性肺窘迫和血栓栓塞。非常罕見情況下，嚴重OHSS可并發卵巢扭轉或血栓栓塞事件，如肺栓塞，缺血性卒中，以及心肌梗死。
促性腺激素所致的卵巢過度反應一般不引起OHSS，但給予hCG誘發排卵時可致OHSS。因此，卵巢過度刺激狀態下，謹慎起見，應停用hCG，并建議患者禁止性生活或使用陰道隔膜至少4天。OHSS可能很快(24小時至數日)進展為嚴重的醫療事件，因此在給予hCG后應對患者進行至少兩周的隨訪。
在輔助生育的治療中，建議通過超聲掃描和雌激素監測，將出現OHSS以及多胎妊娠的危險性降至最低。對于無排卵患者，當其血清雌激素水平＞900pg/ml(3300pmol/l)并有3個以上卵泡直徑等于或超過14mm時，OHSS和多胎妊娠的發生率增加；在輔助生育技術中，血清雌激素水平＞3000pg/ml(11000pmol/l)并有20個或以上的卵泡直徑等于或超過12mm時，OHSS的發生率增加；當血清雌激素水平＞5500pg/ml(20200pmol/l)并且總卵泡數等于或超過40個時，就有必要放棄hCG的注射。
嚴格遵從果納芬的推薦劑量和治療方案并進行仔細的治療監測，可使卵巢過度刺激和多胎妊娠的發生率降至最低(見[用法用量]和[不良反應]部分)。
在輔助生育技術中，排卵前抽吸所有的卵泡可能減少過度刺激的發生。
如果懷孕，OHSS可能更嚴重并且持續時間更長。OHSS通常在激素治療停止后發生并于7～10天達到極限，可在月經開始后自行痊愈。
如果發生嚴重的OHSS，應停止用促性腺激素治療，病人應住院并開始給予針對OHSS的適當的治療。
多囊卵巢患者OHSS的發生率更高。
多胎妊娠
多胎妊娠可使母體和圍產期不良反應增加。
使用果納芬促排卵的患者多胎妊娠的發生率高于自然妊娠，大多數為雙胎。為了最大限度地降低多胎妊娠發生率，建議嚴密監測卵巢反應。
對于正在進行輔助生育技術的患者，多胎妊娠的發生主要與植入胚胎的數量、質量以及患者的年齡有關。
開始治療前必須告知患者多胎生育的潛在危險。
妊娠失敗
進行促排卵或輔助生育技術患者妊娠流產的發生率較正常人群高。
異位妊娠
既往有輸卵管病史的婦女，無論自然受孕還是通過輔助生育技術受孕均可能發生異位妊娠。曾有報道，通過IVF異位妊娠的發生率為2％～5％，普通人群為1％～1.5％。
生殖系統腫瘤
在用多種藥物進行不孕癥治療的婦女中，已有發生卵巢或生殖系統良性或惡性腫瘤的報道。尚未確定用促性腺激素治療是否會增加不孕婦女發生這些腫瘤的幾率。
先天畸形
ART后出現先天畸形的幾率可能比自然受孕稍高。認為這是由親代特征(如母親年齡、精子特征)和多胎妊娠造成的。
血栓栓塞
最近或已經患有血栓栓塞性疾病的女性，或存在血栓栓塞危險因素(如個人史或家族史)的女性，應用促性腺激素治療可能使該風險增加。因此對于這些患者應權衡促性腺激素治療的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也會增加血栓栓塞發生的風險。
果納芬用于肝、腎功能不全患者的安全性、有效性和藥代動力學尚未建立。因此不推薦這些患者使用。
尚未進行果納芬對駕駛和操作機械能力影響的研究。
【果納芬孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期用藥
果納芬不用于妊娠婦女。有限的數據(少于300例妊娠患者)提示促卵泡素α致畸或引起胎兒/新生兒毒性的可能性不大。臨床上與促性腺激素一起使用時，尚無卵巢過度刺激得到控制后出現致畸的報道。如果妊娠期用藥，臨床數據不足以排除重組hFSH的致畸作用。但至今為止，尚未有特殊的致畸作用報道。動物實驗中未見致畸作用。
哺乳期用藥
果納芬不用于哺乳期婦女。哺乳期間，催乳素的分泌使果納芬對卵巢刺激作用很弱。
【果納芬兒童用藥】
不適用。沒有果納芬在兒童人群中的使用。
【果納芬老年用藥】
不適用。沒有果納芬在老年人群中的使用。
【果納芬藥物相互作用】
在果納芬治療期間未見有臨床意義的藥物不良相互作用。
同時使用果納芬和其它促排卵藥物(如絨毛膜促性腺激素，枸櫞酸克羅米酚)可能會提高卵泡的反應，而同時使用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑或拮抗劑誘導垂體脫敏時，可能需要增加果納芬的劑量以促使卵巢充分反應。
除了LH，果納芬不得與其它藥物混合在一起使用。研究顯示，果納芬與LH混合注射并未顯著改變藥物中活性成分的活性、穩定性、藥代動力學和藥效學特征。
【果納芬藥物過量】
果納芬過量可能出現卵巢過度刺激綜合征(見[注意事項])。
【果納芬臨床試驗】
對于女性，使用促卵泡激素的最主要作用是產生成熟格拉夫卵泡。
臨床試驗中，在中心實驗室測得的內源性LH血清水平＜1.2IU/L的患者被定義為FSH和LH嚴重缺乏患者。但是，不同實驗室LH測定的操作不同，應將這些因素考慮在內。
在比較重組人促卵泡素α(r-hFSH)和尿源性促卵泡素(u-FSH)在輔助生育技術(見下表)及誘導排卵中的應用的臨床試驗中，果納芬比u-FSH觸發卵泡成熟所需的總劑量更低，治療時間更短，因此果納芬藥效更強。
在輔助生育技術中，果納芬使用劑量比u-FSH低，治療時間短，并可使更多卵母細胞發育。
研究GF8407(比較果納芬與u-FSH在輔助生育技術中療效及安全性的隨機平行研究)
兩組間上述所有指標都具有統計學顯著性差異(p＜0.05)。
【果納芬藥理毒理】
藥理作用
果納芬是用中國倉鼠卵巢細胞(CHO)經基因工程生產的促卵泡激素。對于女性，果納芬的最主要作用是產生成熟的格拉夫卵泡。
毒理作用
單次和多次給藥的毒性和遺傳毒性的常規研究數據顯示，除果納芬說明書中其他部分已提到的安全性內容外，果納芬不會對人類產生其他風險。
在急性和長期毒理研究(13周和52周)、致突變研究(狗、大鼠、猴)中均未觀察到顯著改變。
對促卵泡激素α損害生育能力已有報道，長期給予大鼠藥理學劑量的促卵泡激素α(≥40IU/kg/天)會降低大鼠的生育能力。
給予高劑量(≥5IU/Kg/天)的促卵泡激素α會導致成活胚胎數量減少，但是沒有致畸作用，也不會導致難產，這與尿源性hMG相似。由于果納芬不用于孕婦，所以這些數據幾無臨床相關性。
【果納芬藥代動力學】
靜脈給藥時，促卵泡激素α分布于細胞外液。初始半衰期約為2小時，自體內清除的終末半衰期約為1天。穩態時分布容積和總清除率分別為10L/小時和0.6L/小時。果納芬劑量的1/8經尿液排出體外。
皮下給藥后，果納芬絕對生物利用度約為70％。多次給藥后，果納芬在3～4天內蓄積3倍達到穩態。對于內源性促性腺激素分泌受抑制的婦女，即使體內未檢測出LH水平，果納芬仍能有效地刺激卵泡發育和類固醇的生成。
【果納芬貯藏】
于原包裝內，避光存放于2～8℃(冰箱冷藏)，不得冷凍。
首次開啟后，果納芬在有效期內可于25℃或25℃以下最多放置28天，不用應予丟棄。
【果納芬包裝】
直接接觸注射液的容器為3ml帶有栓塞（鹵丁基橡膠）
和鋁質卷曲蓋帽的針管（型玻璃）。
規格為11pg（150IU）的果納芬，每盒內裝1支預裝0.25ml注射液的預充注射筆，附帶4枚與注射筆配套使用的注射針頭。
規格為22μg（300IU）的果納芬，每盒內裝1支預裝0.5ml注射液的預充注射筆，附帶8枚與注射筆配套使用的注射針頭。
規格為33μg（450IU）的果納芬，每盒內裝1支預裝0.75ml注射液的預充注射筆，附帶12枚與注射筆配套使用的注射針頭。
規格為66μg（900IU）的果納芬，每盒內裝1支預裝1.5ml注射液的預充注射筆，附帶20枚與注射筆配套使用的注射針頭。
【果納芬有效期】
11μg（150IU)：18個月
22μg(300IU)，33μg（450IU)，66μg(900IU)：24個月
【果納芬執行標準】
JS20160044
【果納芬批準文號】
11μg（150IU）的藥品批準文號：國藥準字SJ20235002
22μg（300IU）的藥品批準文號：國藥準字SJ20160039
33μg（450IU）的藥品批準文號：國藥準字SJ20160040
66μg（900IU）的藥品批準文號：國藥準字SJ20160041
【果納芬上市許可持有人】
名稱：MerckEuropeB.V.
注冊地址：GustavMahlerplein102,1082MA
Amsterdam,TheNetherlands
【果納芬生產企業】
企業名稱：MerckSeronoS.p.A.
生產地址：ViaDelleMagnolie15,(oc.frazioneZona
Industriale),70026Modugno(BA),Italy
電話：+39-80-5318226
傳真：XxX39-80-5312630
【果納芬中國聯絡處】
默克雪蘭諾有限公司
地址：北京市朝陽區將臺路甲2號諾金中心寫字樓25層
郵編：100016
電話：010-59072688
傳真：010-59072699
咨詢電話：4008108186