百濟新特藥房提供注射用重組人促黃體激素α(樂芮)說明書，讓您了解注射用重組人促黃體激素α(樂芮)副作用、注射用重組人促黃體激素α(樂芮)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用重組人促黃體激素α(樂芮)說明書如下:

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【樂芮藥品名稱】
通用名稱：注射用重組人促黃體激素α
商品名稱：樂芮

【樂芮成份】
重組人促黃體激素αRecombinantHumanLutropinα

【樂芮功能主治】
嚴重缺乏LH和促卵泡激素（FSH）的患者，與促卵泡激素合用以刺激卵泡的發育。

【樂芮規格】
75IU

【樂芮用法用量】
使用本藥最初應在有治療不孕癥經驗的醫生指導下進行。只有經過良好的指導、適當的培訓且可接受專家建議的患者才能進行自我用藥。
缺乏LH和FSH的婦女，本藥和FSH聯合使用的目的是形成單個成熟的格拉夫卵泡，而此卵泡是在使用人絨毛膜促性腺激素（hCG）后由卵母細胞釋放。在一個療程中，本藥應每天與FSH同時注射。由于閉經且內源性雌激素分泌水平低，對這些患者的治療可隨時進行。
對此適應癥所有已獲得的臨床經驗均來自與促卵泡激素α的聯合使用。
本藥用于皮下注射，用藥前即刻將凍干粉溶于所提供的溶劑中。
樂芮的治療應根據患者對下列指標的反應因人而異：（1）超聲檢測卵泡的大小、（2）雌激素反應。推薦的起始劑量為每天75IU促黃體激素α（即1瓶本藥）聯合使用75-150IU的FSH。
如果增加FSH劑量，其遞增量最好為37.5-75IU，且劑量的調整最好在7-14天的間隔后。刺激時間可從任一治療周期延長至最多5周。
當達到滿意的反應時，應在末次注射本藥及促卵泡激素（FSH）24-48小時后一次性注射絨毛膜促性腺激素(hCG)5000-10000IU。建議患者在注射絨毛膜促性腺激素(hCG)當日和次日進行性生活，或進行子宮內授精（IUI）。
由于缺乏具有促黃體的活性物質（LH/hCG），排卵后可能導致黃體的過早破壞，應考慮給予黃體相支持。
如果反應過度，應停止治療，同時停用人絨毛膜促性腺激素（見注意事項）。推薦在下一個周期以較低劑量重新開始治療。

【樂芮藥物過量】
尚不了解促黃體激素α過量的反應，然而，藥物過量可能產生卵巢過度刺激綜合征，詳見"注意事項"。
在一項藥代動力學研究中，12名健康女性志愿者接受了單次靜脈給予高達40000IU的劑量，未出現嚴重不良反應。

【樂芮禁忌】
本藥禁用于以下患者：對促性腺激素或賦形劑過敏；卵巢癌、子宮相關的癌癥或乳腺癌；活動性及未治療過的下丘腦和垂體腫瘤；非多囊卵巢引起的卵巢增大或囊腫；不明病因的生殖道出血。

【樂芮注意事項】
運動員慎用。
開始治療前，應對不孕的夫婦進行全面檢查，以排除妊娠禁忌癥。當不能達到有效反應時，也應禁忌，例如：卵巢衰竭、生殖器官畸形所致的不孕癥、子宮肌瘤所致的不孕癥。另外，對甲狀腺功能低下、腎上腺皮質功能不全、高催乳素血癥和垂體或下丘腦腫瘤的患者應進行評估，并給予相應的治療。
進行卵巢刺激的患者應考慮到可能出現雌激素的過度反應及多個卵泡發育，卵巢過度刺激的危險性增加。
卵巢過度刺激綜合征（OHSS）可能成為一個嚴重的不良反應，其特征為易于破裂的卵巢大囊腫。過度的卵巢反應很少引起典型的過度刺激，除非以hCG誘導排卵。因此，在這種情況下應注意停止使用hCG，并建議患者至少在4天內不要同房或使用工具避孕。
與自然受孕相比，進行誘導排卵的患者多胎妊娠及多胎出生的發生率增高。
建議在刺激治療前及治療過程中對患者，尤其是多囊卵巢患者的卵巢反應進行超聲檢測。并且為使OHSS和多胎妊娠的危險性降到最低，建議對患者進行超聲掃描及雌二醇檢測。對無排卵患者，當血清雌二醇水平>900pg/mL(3300pmol/L)，且有3個以上卵泡直徑≥14mm時，患卵巢過度刺激綜合征的危險性增加。
在臨床試驗中，樂芮可提高卵巢對促卵泡激素α的敏感度。如果考慮增加FSH劑量，其遞增量最好為37.5-75IU，且劑量的調整最好在7-14天的間隔之后。
臨床試驗中未見對本藥高度敏感的報道。
未對本藥/FSH與人絕經期促性腺激素（hMG）進行過直接比較。數據表明，使用本藥/FSH的排卵率與使用hMG相似。
本藥不會影響患者駕駛和使用機器的能力。

【樂芮兒童用藥】
不適用。

【樂芮老年患者用藥】
不適用。

【樂芮孕婦及哺乳期婦女用藥】
不適用。

【樂芮不良反應】
總體描述：促黃體激素α與促卵泡激素α聯合使用以刺激卵泡發育。從這一意義上來說，難以將不良反應歸因于任何一種曾經應用過的產品。
考慮尿源性人促黃體激素（hLH）上市后的安全性經驗，除超敏反應及注射部位不適外，本藥的不良反應與尿源性人促黃體激素相似。
據報道，在一項臨床試驗中，注射部位輕度及中度反應（瘀腫、疼痛、發紅、瘙癢及腫脹）發生率分別為7.4％及0.9％，無嚴重注射部位反應及系統性過敏反應報告。
使用本藥治療的患者，其卵巢過度刺激綜合征的發生率低于6％。無嚴重的卵巢過度刺激綜合征的報告（見注意事項）。
罕有血栓栓塞、附件扭轉（卵巢增大并發癥）及腹膜出血與人絕經期促性腺激素治療相關，盡管未觀察到這一不良事件，但在使用本藥時也有可能發生這種情況。
可能發生異位妊娠，尤其是以前有輸卵管疾病史的婦女。
不良反應：常用下列方式表示發生頻率（事件/患者人數）：極罕見-<1/10000；罕見->1/10000，<1/1000；不常見->1/1000，<1/100；常見->1/100，<1/10；很常見->1/10。
以下常見的不良反應，可能在注射本藥后發生：
注射部位不適：注射部位反應。
全身不適：頭痛，嗜睡。
胃腸系統紊亂：惡心、腹痛、骨盆疼痛。
生殖系統紊亂：卵巢過度刺激綜合征、卵巢囊腫、乳房疼痛。
不良反應報告與其它含hLH的藥物相仿，但用本藥治療時，其注射部位的反應顯著低于其它藥物。

【樂芮藥物相互作用】
除促卵泡激素α外，樂芮不可與其他藥物混合于同一針劑中注射。因已有研究表明，樂芮與促卵泡激素α同時使用，既不會改變活性物質、穩定性及藥代動力學，也不會影響活性物質的藥效學特性。
除促卵泡激素α，樂芮不得與其它藥物混合。
查看樂芮[Luveris]詳細藥物相互作用信息

【樂芮用藥須知】
自我用藥指導：
1．洗手。保持手和使用的物品清潔是很重要的。
2．準備好所需的物品。準備一個干凈的區域并擺好每樣物品：1瓶本藥、1瓶溶劑、2個酒精棉球、1個注射器、1枚用于溶解藥品的大針頭、1枚用于皮下注射的細孔針頭及用于裝尖銳器械廢棄物的容器。
3．抽取溶劑：除去溶劑小瓶的保護蓋。將溶解用的針頭（大的針頭）連接到注射器上，并把針栓拉到約為1mL的標記處，抽一些空氣到注射器中。然后將針頭插入小瓶中，推動針栓排出空氣，將小瓶倒轉，輕輕抽出所有的溶劑。
小心將注射器放在工作臺表面，注意勿觸到針頭。
4．準備注射液：除去裝有本藥凍干粉小瓶的保護蓋，拿起注射器并緩慢將溶劑注入本藥小瓶中。輕輕旋轉未抽出注射器的小瓶，勿振搖。
粉末溶解后（通常是立即溶解），確認溶液是否澄清并不含顆粒。將小瓶倒置，輕輕將溶液抽回注射器中。
可以將本藥與促卵泡激素α混合使用來代替分別使用二者。本藥凍干粉溶解后將溶液抽回注射器然后注入盛有促卵泡激素α凍干粉的小瓶中，藥粉溶解后將溶液抽回注射器中，參照上述方法檢查顆粒，若溶液不澄清則不得使用。
1mL溶劑最多可溶解3支凍干粉。
5．注射：將針頭換成細孔針頭并排出所有氣泡。如注射器中有氣泡，應手持注射器將針頭朝上并輕彈注射器，直到所有的氣泡集中到頂部。輕輕推動針栓直到氣泡排出。
6．立即注射藥液：醫生和護士會建議下列注射部位：如腹部，大腿前。用酒精棉球擦拭選好的部位，捏緊并固定皮膚，以45-90°的角度將針頭快速刺入，按醫生或護士教授的方法在皮膚下注射，勿直接注射到靜脈中。注射所需時間由自己掌握，輕輕推動針栓待全部藥液注入后，立即拔出針頭并用酒精棉球轉圈兒清潔局部皮膚。
7．處置所有用過的物品：一旦注射完成，立即將所有的針頭和空的玻璃瓶棄至裝尖銳器械廢棄物的容器中。任何未用的溶液也必須丟棄。
使用、操作及處置的說明：樂芮打開并溶解后應立即使用，且只能一次性使用。
凍干粉使用前應緩慢旋轉以溶劑溶解。
溶解后的液體如果含有顆粒或不澄清，則不得使用。
本藥與促卵泡激素α混合后可同時且一次性使用。在這種情況下，應先溶解本藥，然后再用所得的溶液溶解促卵泡激素α凍干粉。
為避免注射體積過大，1瓶本藥可與1-2支（或瓶）促卵泡激素α：37.5IU，75IU及150IU以1mL溶液溶解。
任何剩余的藥品或廢棄物應依照當地的要求處置。
藥瓶上標注的有效期后不得使用。
若有任何可見的瑕疵：如藥粉變色或藥瓶破損，則不得使用。
貯藏/有效期
于原包裝中避光保存于25°以下。有效期36個月。
性狀
重組人促黃體激素α是通過基因工程由中國倉鼠（CHO）卵巢細胞生產。
賦形劑：蔗糖、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、吐溫20及蛋氨酸。
性狀：樂芮為白色凍干粉及無色澄清的注射用溶劑。

【樂芮藥理作用】
重組人促黃體激素α（r-hLH）是采用基因工程技術獲得的一種糖蛋白，能與卵巢膜（及粒層）和睪丸間質細胞膜上的黃體素/絨毛膜促性腺激素（LH/CG）受體結合。在卵泡期，LH刺激卵巢膜細胞分泌雄激素，可被粒層細胞用來合成雌二醇，以支持卵泡雌激素FSH誘導的卵泡發育。在中期，高水平的LH啟動黃體形成并且排卵。排卵后，LH促進黃體產生黃體酮。對缺乏LH和FSH不排卵的婦女，使用LH可促使卵泡分泌的雌二醇水平升高，刺激卵泡發育。

【樂芮臨床試驗】
國外的臨床試驗：在國外共進行了5項臨床對照研究，以評價促黃體激素α的有效性和安全性。具體研究情況見下表。
全部5項研究的主要療效指標為達到適當的卵泡發育，主要用3個標準界定：(1)卵泡大小，（2）排卵前血清雌二醇（E2）水平，及（3）黃體中期（P4）水平。這3項標準與21008及6253研究的相同。8297研究沒有用第二項標準。每一項研究對卵泡發育的規定見下表。
用卵泡大小做標準是因為排卵前卵泡的大小已被確認。E2標準代表正常自然排卵周期的排卵前期E2水平的下限。P4水平的標準是正常自然排卵周期黃體中期已被確認血清P4的下限。因此，如果符合全部3項標準，卵泡發育及排卵會與受孕一致。因OHSS風險而終止治療及獲得妊娠的患者被計入卵泡發育成功之列，無論其是否符合卵泡發育標準。
這5項對照研究的數據包括共計170例患者中的271個治療周期及107例低LH患者（血清LH<1.2IU/L）中的152個治療周期。在這些研究中，計劃生育的154例患者中有48例妊娠及39例臨床妊娠。94例計劃生育的低LH患者中有22例妊娠及15例臨床妊娠。在低LH亞群及計劃懷孕的所有患者群體中，按周期及按照患者計算的妊娠率及臨床妊娠率在75IUr-hLH劑量組中最高。75IUr-hLH治療組按患者計算的臨床妊娠率（28％）高于安慰劑組/0IUr-hLH組(12.2％)，且具有顯著的統計學意義（p=0.04）。

國內的臨床試驗：國內分別在6個臨床研究中心、共30例嚴重缺乏LH和FSH（低促性腺性性腺功能減退）的婦女中進行了一項多中心開放臨床研究，驗證每日皮下注射75IU的重組人促黃體激素α對低促性腺性性腺功能減退癥的刺激作用和使用的安全性。
主要療效指標為達到適當的卵泡發育，主要用3個標準界定：
（1）至少有一個卵泡直徑大于17mm；
（2）注射hCG當天血清E2水平大于109pg/mL；
（3）因為擔心會發生卵巢過度刺激綜合征而沒有注射hCG的受試者和妊娠的受試者。
入組的31例患者在整個試驗過程中，均接受了治療劑量的藥物并完成了整個治療周期。在試驗過程中未出現不良事件，且在血常規、血生化和尿常規等實驗室檢查結果中，均未出現有臨床意義的異常變化。
在符合方案集的30例病例中，23例達到療效指標，9例達到臨床妊娠，有效率為76.7％，臨床妊娠率為30.0％。

【樂芮毒理研究】
遺傳毒性：Ames試驗，V79細胞6-TG位點突變5試驗人淋巴細胞染色體畸變試驗及小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：
一般生殖毒性：雌性大鼠交配前14天至妊娠第7天皮下注射樂芮r-hLH5、10、20IU/kg，高劑量組出現早期吸收和胎仔體重降低。
致畸敏感試驗：妊娠大鼠或家兔皮下注射r-hLH5、10、20IU/kg，高劑量組出現早期吸收，中高劑量組胎仔出現頭部骨化不完全。F1代發育及交配未見異常。
圍產期毒性：妊娠大鼠皮下注射r-hLH5、10、20IU/kg，出生率、存活率劑量依賴性降低。中高劑量組F1代大鼠出現睪丸和卵巢較小；F1代大鼠交配，胎仔出現多種異常。

【樂芮藥代動力學】
國外藥代動力學研究：對垂體不敏感的女性志愿者給予75-40000IU的促黃體激素α，其藥代動力學與尿源性的hLH相似。靜脈給藥后，促黃體激素α以約為1小時的起始半衰期迅速分布，從體內清除的終末半衰期約為10-12小時。穩態分布體積約為10-14L。促黃體激素α的藥代動力學曲線呈線型，以與劑量成正比的AUC來評價。總清除率約為2L/h，小于5％的劑量從尿中排泄。平均保留時間約為5小時。
150IU劑量皮下注射時，在無內源性LH的干擾下，其Cmax為1.1IU/L。絕對生物利用度約為60％，終末半衰期略有延長。單劑量及重復給予本藥時，促黃體激素α的藥代動力學是可比的且累積率很低。當同時給予促卵泡激素α時，二者的藥代動力學無相互影響。
國內藥代動力學研究：國內選擇75-225IU劑量在健康志愿者中進行藥代動力學研究，分為75，150，225IU三個劑量組。此研究結果顯示劑量低于225IU時血藥濃度、時間曲線下面積與劑量沒有相關性。經3p97計算軟件擬合計算，血藥濃度-時間曲線符合三室房室模型。藥物在血清中的Tmax分別為0.64±1.35、0.50±0.70和0.37±0.59小時；Cmax分別為5.71±0.83、5.45±0.71和5.57±1.09mIU/mL-1；AUC(0-48)分別為230.52±33.91、225.81±32.84和238.95±29.81mIU/mL/h。

【樂芮批準文號】
注冊證號S20080080

【樂芮生產企業】
企業名稱：默克雪蘭諾（MerckSerono）