百濟新特藥房提供鹽酸伊立替康注射液(開普拓)說明書，讓您了解鹽酸伊立替康注射液(開普拓)副作用、鹽酸伊立替康注射液(開普拓)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，鹽酸伊立替康注射液(開普拓)說明書如下:

【開普拓藥品名稱】商品名稱：開普拓通用名稱：鹽酸伊立替康注射液英文名稱：IrinotecanHydrochlorideforInjection漢語拼音：YansuanYilitikangZhusheye

【開普拓成份】
開普拓主要成份及其化學名稱為：鹽酸伊立替康。4S-4，11-二乙基-4-羥基-9[（4-哌啶基哌啶）羰基]-1H吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽分子式：C33H39ClN4O6分子量：623.15輔料名稱：山梨醇，乳酸和注射用水，溶液的PH值用氫氧化鈉調到3.5.

【開普拓性狀】
開普拓為淡黃色澄明液體。

【開普拓適應癥】
開普拓適用于晚期大腸癌患者的治療：·與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者；·作為單一用藥，治療經含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。

【開普拓規格】
開普拓2ml:40mg，含40mg鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液開普拓5ml:0.1g，含0.1g鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液開普拓15ml:0.3g，含0.3g鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液

【開普拓用法用量】
推薦預防性給予患者止吐藥。當患者出現膽堿能綜合癥時要考慮預防性或治療性地給予阿托品治療（參見注意事項）。聯合用藥劑量方案鹽酸伊立替康與5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亞葉酸鈣）聯用[u]兩周用藥方案[/u]鹽酸伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~90分鐘，第1天；LV400mg/m[sup]2[/sup]應該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予，滴注時間相同，之后再立即給予5-FU，第1天和第2天；5-FU400mg/m[sup]2[/sup]靜脈推注，然后600mg/m[sup]2[/sup]持續靜脈輸注22小時，第1天和第2天。每2周重復。鹽酸伊立替康180mg/m[sup]2[/sup]靜脈滴注30~90分鐘，第1天；LV400mg/m[sup]2[/sup]應該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予，滴注時間相同，第1天；5-FU400mg/m[sup]2[/sup]靜脈推注，第1天，然后1,200mg/m[sup]2[/sup]/d×2天持續靜脈輸注（總量2,400mg/m[sup]2[/sup],輸注46~48小時）。每2周重復。
劑量調整
每次治療之前都要仔細地監測和評估患者出現的毒性反應，特別是在治療的第一周期。鹽酸伊立替康和5-FU的劑量應該根據患者個體對治療的耐受情況而進行調整。表1為聯合用藥時推薦的劑量調整方案。所有的劑量調整都應該以先前出現的最嚴重的毒性反應為依據。患者只有在不使用止瀉藥的情況下至少24小時內不再腹瀉（恢復到治療前的腸功能狀態）才能開始下一療程的治療。當毒性作用恢復至NCI1級或更低，粒細胞計數恢復至≥1.5x10[sup]9[/sup]/L，血小板計數恢復至100x10[sup]9[/sup]/L以及治療相關腹瀉完全解決之后才能開始下一個新的治療周期。治療應被延遲1－2周以幫助相關的毒性反應的恢復。如果延遲2周后患者仍不能恢復，應該考慮停止化療。如果未發生不可耐受的毒性反應，那么只要患者能繼續有臨床獲益，則應繼續以后的鹽酸伊立替康/5-FU/LV方案治療。
單藥治療
劑量方案
開普拓應該靜脈給藥，滴注時間大于90分鐘（參見輸注液的準備），如表2所推薦的每周或每3周一次給藥方案
患者有以下任一情況者，可考慮鹽酸伊立替康的起始劑量減少1個劑量等級：年齡大于65歲、曾接受盆腔/腹部放療、體力狀態2分或膽紅素水平中度升高（17-34μmol/L)。有肝功能損害的患者（單藥治療）肝功能異常的患者，推薦以下起始劑量：（表格）
有腎功能損害的患者（單藥治療）
目前沒有對腎功能損害患者進行臨床研究。因此要特別注意監測腎功能損害患者。不推薦透析患者使用本藥物。老年用藥在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65歲的患者體內的終末半衰期是6.0小時，而在<65歲的患者體內為5.5小時。在≥65歲的患者中SN-38的劑量－標準化AUC0-24比<65歲的患者高11％。沒有關于老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學數據。基于這個給藥方案的臨床藥物毒性經驗，建議在≥65歲的患者中使用較低的初始劑量（參考用法用量）。兒童用藥兒童使用開普拓的安全性或有效性尚不確定。劑量調整要密切監測患者的毒性反應，應該根據患者個體對治療的耐受情況來調整鹽酸伊立替康的劑量。基于表2和3的推薦劑量，可根據表4中所建議的調整方案對開普拓后續療程的劑量進行調整。所有的劑量調整都應該基于先前出現的最嚴重毒性反應基礎之上。只有當毒性反應恢復到NCI1級或更低，粒細胞計數恢復至≥1.5x10[sup]9[/sup]/L，血小板計數恢復至100x10[sup]9[/sup]/L以及治療相關腹瀉完全解決之后才能開始新的一輪治療。治療應被延遲1－2周以幫助相關的毒性反應的恢復。如果延遲2周后患者仍不能恢復，應該考慮停止化療。如果未發生不可耐受的毒性反應，那么只要患者能繼續有臨床獲益，則應繼續以后的鹽酸伊立替康/5-FU/LV方案治療。
制備和用藥注意事項
如同其它有潛在毒性的抗腫瘤藥物，在制備開普拓輸注液時要小心操作。推薦使用手套。如果鹽酸伊立替康溶液接觸到皮膚，應立即用肥皂和清水徹底沖洗皮膚。如果開普拓接觸到粘膜，則用清水徹底沖洗。
制備輸注液
與其他注射用藥一樣，開普拓溶液的配制必須嚴格遵循無菌原則。鹽酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必須丟棄。鹽酸伊立替康注射液在輸注之前必須用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋至終濃度為0.12至2.8mg/ml的輸注液。其它藥物不能加入輸注液中。在輸注之前檢查輸注液中是否有可見的顆粒物質和變色。在5°C或30°C/相對濕度和避光條件下，鹽酸伊立替康注射液稀釋于輸注液（0.9％氯化鈉溶液和5％葡萄糖溶液）并貯藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化學和物理穩定性可保持28天。如在光照條件下其化學和物理穩定性可保持3天。然而為了減少微生物感染的風險，推薦在使用之前才準備輸注液，而且輸注液準備好后應盡快使用。如果未立即使用，輸注液在2－8°C條件下貯藏時間不應超過24小時，或在室溫條件下（25°C）貯藏時間不超過6小時。不要冰凍鹽酸伊立替康或其溶液混合物，因為這可能導致藥物沉淀形成。

【開普拓不良反應】
聯合治療在兩項III期研究中，共有995名轉移性結直腸癌患者接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV、單用5-FU/LV、或鹽酸伊立替康單藥治療（參見表8，臨床研究）。在這些研究中，370例患者接受了鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯合治療，362例接受了單用5-FU/LV治療，223例接受了鹽酸伊立替康單藥治療。59名患者（6.1％）在最后一次治療后30天內死亡：其中27例（7.3％）患者接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯合治療，19例(5.3％)接受單用5-FU/LV治療，13例(5.8％)接受鹽酸伊立替康單藥治療。鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯合治療的患者中有3例(0.7％)死亡（3例死于中性粒細胞減少性發熱/膿毒血癥），接受5-FU/LV治療的患者中3例(0.7％)死亡（1例死于中性粒細胞減少性發熱/膿毒血癥，1例死于血小板減少時發生中樞神經系統出血，1例死因不明），接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者中有2例(0.9％)死亡（2例死于中性粒細胞減少性發熱）與治療有潛在的關聯。18例(4.9％)接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯合治療的患者，18例(5.0％)接受5-FU/LV治療的患者和15例(6.7％)接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者在治療后60天內死亡。26例(7.0％)接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯合治療的患者，15例(4.1％)接受單用5-FU/LV治療的患者和26例(11.7％)接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者因不良事件而停藥。
患者接受鹽酸伊立替康治療后臨床最顯著的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細胞減少和脫發（頭發完全脫落＝2級）。接受5-FU/LV治療的患者，臨床最顯著的不良事件是腹瀉、中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱和粘膜炎。在臨床研究1中，4級中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱（定義為≥2級發熱和4級中性粒細胞減少）、粘膜炎的發生率在鹽酸伊立替康/5-FU/LV組要低于5-FU/LV組。單藥治療開普拓單藥治療的一些不良反應的資料來源于以下幾個臨床研究，共有304例轉移性結直腸癌患者入組的研究每周一次給藥方案的II期研究，有316例患者參與的研究每三周一次給藥方案的研究以及共有1100名不同種類腫瘤患者參加的在日本進行的臨床研究。三個研究中觀察到的毒性反應的類型相似。有4.3％的接受每周給藥方案的患者和8％的接受每三周一次給藥方案的患者因為不良事件而中止鹽酸伊立替康治療。304例接受每周給藥方案患者中有17例在接受開普拓后30天內死亡，其中5例(1.6％)可能與藥物有關。11例接受鹽酸伊立替康每三周一次給藥方案的患者在治療后30內死亡，其中3例(1％)可能與鹽酸伊立替康有關。與治療相關死亡的主要原因是中性粒細胞減少性感染、4級腹瀉和乏力。單藥二線治療研究中報道最常見的不良事件如表6所列。表格后為不良事件的附加信息，按身體系統分類來編排。胃腸道：腹瀉和惡心、嘔吐是接受鹽酸伊立替康治療后常見的不良事件，且可能是嚴重的。接受單藥125mg/m2每周給藥方案的患者中，發生任何級別的遲發性腹瀉，其中位持續時間是3天，其中3或4級遲發性腹瀉的中位持續時間是7天。≥65歲的患者發生3和4級腹瀉的頻率明顯增高(39.8％比23.4％,p=0.0025)。詳細處理原則見[注意事項]腹部疼痛和痙攣與早發性腹瀉有關（在用藥后的24小時內發生）。在研究中發現，阿托品有助于緩解這些癥狀。發現結腸潰瘍，有時伴胃腸道出血、梗阻和感染與使用鹽酸伊立替康有關。血液系統：開普拓通常會引起中性粒細胞減少、白細胞減少（包括淋巴細胞減少）和貧血。嚴重的血小板減少很少見。在評估單藥每周給藥方案的研究中，有一例由不伴發熱的中性粒細胞減少性膿毒血癥所導致的死亡事件被認為可能與藥物有關(0.3％,1/304)。9.9％的患者接受了輸血治療。在評估單藥每周給藥方案研究中，先前接受盆腔/腹部放療的患者3或4級中性粒細胞減少的發生率顯著增高(48.1％比24.1％,p=0.0356)。在同樣的研究中，基線時總血清膽紅素濃度為17μmol/L或更高的患者，其在化療第一周期發生3或4級中性粒細胞減少的可能性顯著高于血清膽紅素濃度低于17μmol/L的患者(50％比17.7％,p[0.001)。膽堿能綜合癥：患者可能出現鼻炎、流涎增多、瞳孔縮小、流淚、出汗、潮紅和可引起腹部痙攣或早發性腹瀉的腸蠕動亢進等膽堿能綜合癥。這些癥狀在靜脈滴注藥物的同時或結束后短時間內發生。它們被認為與鹽酸伊立替康母體化合物的抗膽堿酯酶活性有關，在高劑量的時候更容易發生。出現這些癥狀的時間與胃腸外鹽酸伊立替康給藥血漿峰濃度出現的時間一致。代謝和營養：臨床研究中14.8％的患者出現由于腹瀉、惡心和嘔吐而引起的脫水。肝臟：在評估單藥每周方案的臨床研究中發現少于10％的患者出現NCI3或4級肝酶異常。這些事件典型地發生于已有肝轉移的患者。應用每三周一次給藥方案，在一項研究中有8.5％患者發生肝臟事件，例如腹水和NCI3/4級的黃疸，而在另一項研究中有8.7％的患者發生。腎臟：血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并發感染或惡心、嘔吐、腹瀉引起的脫水所致。有發生急性腎功能衰竭的病例報道。很罕見的由于腫瘤溶解綜合癥而導致腎功能損害的病例也有報道。皮膚病：有報道在鹽酸伊立替康治療中出現脫發。也有報道會發生皮疹，但不會引起治療的中斷。呼吸系統：嚴重的肺部不良事件很少見。在評估單藥每周給藥方案的臨床研究中，超過半數有呼吸困難癥狀的患者有肺部轉移；累及肺部的惡性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能與引起呼吸困難有關，但是它們的影響程度尚不明確。對于每三周一次給藥方案，呼吸系統不良事件，如呼吸困難和NCI3/4級的咳嗽，在一項臨床研究中有10.1％的患者發生，而另一項研究中有4.7％的患者發生。在日本早期的研究中發現小部分患者出現了有潛在致命可能的肺部綜合癥，包括呼吸困難、發熱和胸部X片顯示網狀結節影。鹽酸伊立替康對這些事件的影響難以評估，因為這些患者本身患有肺部腫瘤，一些患者先前就患有非惡性的肺部疾病。由于這些發現，在美國進行的臨床研究中很少入組患有肺功能障礙、顯著腹水或胸腔積液的患者。神經系統：在單藥每周給藥方案的臨床研究中，患者失眠和頭暈的發生率分別為19.4％和14.8％，但通常不認為它們與鹽酸伊立替康有直接的關系。頭暈有時是脫水患者發生直立性低血壓所致。心血管系統：在輸注鹽酸伊立替康的過程中可能發生血管舒張（潮紅）。鹽酸伊立替康有抗膽堿酯酶的活性。有可能出現與用藥相關的心血管不反應，包括猝死、一過性黑蒙和心動過緩。在輸注開普拓的時候要監測患者是否出現膽堿能效應，并且準備好阿托品以及時給予對癥治療。在對304例患者進行的單藥每周方案的II期臨床研究中未報道有猝死發生。在這些研究中，2例患者(0.7％)出現了暈厥，一例患者(0.3％)出現了心動過緩。在接受開普拓治療的患者中罕有血栓事件的報道，包括心絞痛、動脈血栓形成、腦梗死、腦血管意外、深部血栓靜脈炎、下肢血栓、心臟停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病癥、肺栓塞、猝死、血栓性靜脈炎、血栓形成和血管病癥。這些事件發生的原因尚不明確。其它：在臨床研究中有1-10％的患者發生了其它NCI3/4級藥物相關不良事件，包括粘膜炎、膽紅素血癥和低容量血癥。少于1％的患者發生NCI3或4級直腸疾病、胃腸道念珠菌感染、低血鉀、低血鎂、GGTP增高、不適、膿毒血癥和步態異常。上市后監測胃腸道異常：腸梗阻、巨結腸或胃腸道出血的病例報道很少，結腸炎包括盲腸炎（回盲部綜合癥）、局部缺血和潰瘍性結腸炎的病例報道也很罕見。有些病例，發生結腸炎伴潰瘍、出血、梗阻或感染。先前沒有結腸炎的患者發生的梗阻也有報道。腸穿孔的報道很罕見。低容量血癥：腎功能損害和急性腎功能衰竭的報道罕見，一般發生在因為嚴重的胃腸道毒性反應而導致感染和/或血容量不足的患者。很少發生腹瀉和/或嘔吐或膿毒血癥引起脫水的患者出現腎功能不全、低血壓或循環衰竭。免疫功能異常：過敏反應包括嚴重的過敏性或類過敏性反應也被報道過。實驗室檢查：主要與腹瀉和嘔吐相關的低鈉血癥的報道罕見。無肝轉移患者血清轉氨酶（如AST和ALT）水平的增高；淀粉酶暫時性升高和脂肪酶偶然的暫時性升高也罕有報道。肌肉骨骼和結締組織異常：有早期反應的報道如肌肉攣縮或痛性痙攣和感覺異常。呼吸系統、胸廓和縱隔異常：在鹽酸伊立替康治療期間間質性肺部疾病表現如肺部浸潤少見。早期反應如呼吸困難有被報道（參見注意事項）。呃逆也曾有報道。心臟異常：接受鹽酸伊立替康的患者中曾觀察到心肌缺血事件，主要發生在有潛在心臟疾病、具有其它心臟疾病危險因素或曾接受細胞毒藥物化療的患者。神經系統異常：有報道經伊立替康治療的患者會出現言語障礙，通常為一過性。在某些患者，其原因為在伊立替康注射中或注射后出現的膽堿能綜合癥所引起。

【開普拓禁忌】
慢性腸炎和/或腸梗阻；對鹽酸伊立替康三水合物或開普拓中的賦型劑有嚴重過敏反應史；孕期和哺乳期；膽紅素超過正常值上限3倍；嚴重骨髓功能衰竭；WHO一般狀態評分]2。開普拓禁用于對該藥物或輔料過敏的患者。在臨床研究中未發現鹽酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被動皮內過敏反應實驗中以及豚鼠的主動性全身過敏反應實驗中都發現鹽酸伊立替康有抗原性。在這些實驗中，所有的動物都產生了針對鹽酸伊立替康的抗體，部分豚鼠因為對鹽酸伊立替康過敏而死亡。開普拓禁用于準備懷孕的婦女（參考藥理毒理，致癌性、致突變性和生育能力損害）。開普拓禁用于懷孕和哺乳期的婦女（參考孕婦及哺乳期婦女用藥）

【開普拓注意事項】
應用：開普拓須在有使用細胞毒化療藥物經驗的腫瘤專科醫師的監督指導下使用。只有在能方便地獲得充足的診斷和治療設備的情況下，才可能給予并發癥恰當的處理。
藥物外滲：開普拓是通過靜脈滴注給藥的。需要注意防止外滲，靜滴部位要注意觀察是否有炎癥發生。一旦發生外滲，用無菌水沖洗并推薦給予冰敷。
MayoClinic方案：除非是設計完善的臨床研究，開普拓不能與“MayoClinic”方案中的5-FU/LV給藥方法（連續給藥4－5天，每4周一次，參見表9）聯用是因為報告顯示毒性有所增加，包括中毒性死亡。應根據“用法用量”部分的推薦使用鹽酸伊立替康。
免疫抑制劑效應/感染易感性增加：由于使用化療藥物包括鹽酸伊立替康而導致免疫功能低下的患者接種活疫苗或減毒活疫苗，可能導致嚴重或致命的感染。使用鹽酸伊立替康的患者應當避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或滅活疫苗，但是可能會減弱疫苗的療效。
心血管系統：使用開普拓的患者血栓事件罕有發生。具體發生的原因仍然不明（參見心血管系統不良反應）。
腹瀉和處理方法
開普拓可以引起早發性和遲發性腹瀉，它們由不同的機制產生。兩種腹瀉都可能是嚴重的。
早發性腹瀉（在靜滴鹽酸伊立替康時或結束后的短時間內發生）是因為膽堿能作用所致。它通常是暫時性的，很少為嚴重性的。它有可能同時伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔縮小、流淚、出汗、潮紅、心動過緩和可引起腹部絞痛的腸蠕動亢進癥狀。對使用鹽酸伊立替康時或結束后短時間內出現膽堿能綜合癥的患者靜脈內或皮下注射0.25至1mg（總劑量≤1mg/d）的阿托品（除非有使用禁忌癥）。在下次使用開普拓時，應預防性使用硫酸阿托品。年齡≥65歲的患者中，發生早發性腹瀉的可能性較大，應該多加監測。
遲發性腹瀉（通常在使用開普拓24小時后發生，出現第一次稀便的中位時間為滴注后第5天）持續時間可能較長，可能導致脫水、電解質紊亂或感染，甚至為致命性的。一旦發生遲發性腹瀉需要及時給予易蒙停治療。應指導患者備有易蒙停，一旦出現糞便不成形或解稀便或排便頻率比以往增多時就要開始易蒙停治療。臨床研究中的易蒙停給藥方案為，首劑4mg，然后每2小時給予2mg直至患者腹瀉停止后12小時。在晚上，患者可以每4小時服用易蒙停4mg。不推薦連續使用以上劑量易蒙停48小時以上，因為有出現麻痹性腸梗阻的風險，也不推薦使用時間少于12小時。不推薦易蒙停預防性給藥。
腹瀉患者須密切監護，如果出現脫水要補充水和電解質，如果出現腸梗阻、發熱或嚴重的中性粒細胞減少需給予抗生素治療。首次治療以后，應推遲后續的化療，直到患者在不使用止瀉藥的情況下至少24小時不再腹瀉（恢復到治療前的腸功能狀態）。如果出現NCI2、3或4級腹瀉，需要降低本周期中后續的鹽酸伊立替康給藥劑量（參見用法用量）。
在下列情況中，除了抗生素治療以外，尚推薦住院治療腹瀉：伴發熱的腹瀉、嚴重腹瀉（需要靜脈補液）、伴有與遲發性腹瀉相關的嘔吐以及在接受首劑高劑量易蒙停治療后腹瀉持續時間超過48小時；另外個別情況下，治療不良反應時患者有不遵醫囑的可能（一旦出現遲發性腹瀉需要立即并長時間接受止瀉治療并大量補液）。
血液系統疾病
鹽酸伊立替康通常會引起中性粒細胞下降、白細胞減少和貧血。上述癥狀都可能很嚴重，因此鹽酸伊立替康不能用于有嚴重骨髓抑制的患者（參見血液系統不良反應）。嚴重的血小板減少并不常見。
中性粒細胞減少
有報道患者使用鹽酸伊立替康后死于由嚴重的中性粒細胞減少而導致的膿毒血癥。出現中性粒細胞減少的并發癥時應及時給予抗生素治療。如果出現中性粒細胞減少性發熱或中性粒細胞絕對計數低于1.5x109/L時，應暫停鹽酸伊立替康化療。新療程的化療應該在粒細胞計數恢復到]1.5x109/L后再開始。在患者恢復之后，后續的鹽酸伊立替康治療劑量應該根據患者中性粒細胞減少的情況而降低（參見用法用量）。并不需要常規給予集落刺激因子（CSF）治療，但是醫師可以考慮給予中性白細胞減少患者使用CSF。
超敏反應
曾觀察到超敏反應，包括嚴重過敏反應和過敏樣反應。
結腸炎/腸梗阻
曾有結腸炎病例的報道。在一些病例中，結腸炎同時并發潰瘍、出血、腸梗阻和感染。也曾報道先前無結腸炎的腸梗阻病例。發生腸梗阻的患者應該及時接受抗生素治療。
慢性炎性腸病和/或腸梗阻
在腸梗阻癥狀消除前，患者不能接受鹽酸伊立替康治療。
具有UGT1A1酶活性減低的患者
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)由UGT1A1基因編碼，介導了活性代謝產物SN-38的結合反應（參見藥代動力學：代謝和排泄)。UGT1A1基因的高度多態性，造成不同個體間代謝活性的差異。其中一種多態性發生在UGT1A1的啟動子區，即UGT1A1*28等位基因變異型。這種變異型和先天性UGT1A1表達缺乏的疾病（如Crigler-Najjar綜合征和Gilbert綜合征）與UGT1A1酶活性的降低及SN-38全身暴露量的增加有關。與具有1或2條野生型等位基因的患者相比，具有UGT1A1*28等位基因純合子（又被稱為UGT1A17/7基因型）的患者觀察到較高的血漿SN-38濃度。Crigler-Najjar綜合征（I型及II型）或具有UGT1A1*28純合子的患者（Gilbert綜合征）在使用中、高劑量的伊立替康（]150mg/m2）后，發生3～4級血液毒性的風險增大。但是UGT1A1基因型和伊立替康相關腹瀉之間的關系還沒有完全明確。UGT1A1*28純合子的患者，初始給藥時，應給予常規劑量的伊立替康，并監測血液毒性。既往治療時發生過血液毒性的患者應該考慮降低伊立替康的初始劑量。但在此類患者中，初始劑量具體降低多少并未明確，后續劑量的調整應當基于患者對治療的耐受情況。在下述情況時慎用
有特殊風險的患者：體力狀態差的、年老的和曾接受過盆腔/腹部放療的患者接受開普拓治療的時候，醫師要特別注意監測（參見不良反應）。體力狀態差的患者發生鹽酸伊立替康相關不良事件的風險會增加。臨床研究中比較接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV或5-FU/LV的患者，發現住院率、中性粒細胞減少性發熱、血栓栓塞、第一療程化療中斷率和早期死亡的發生率在體力狀態評分為2分的患者高于0或1分的患者。體力狀態評分為3或4分的患者不能接受開普拓治療。
腎功能損害：目前沒有對腎功能不全患者進行臨床研究（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學）。因此要特別注意監測腎功能不全患者。不推薦透析患者使用本藥物。
放療：曾接受盆腔/腹部放療的患者在接受鹽酸伊立替康治療后，發生嚴重骨髓抑制的風險增加。關于放療與開普拓同時進行的方案沒有充分的研究，不推薦這種治療方案。
肝功能不全：高膽紅素血癥的患者，鹽酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的風險增加（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學）。血清總膽紅素大于正常值上限3倍的患者，鹽酸伊立替康作為單藥每3周一次給藥方案尚未確定。在單藥每周給藥方案的臨床研究中，血清總膽紅素中度增高（17-34μmol/L)的患者在治療第一周期中發生3或4級中性粒細胞減少的可能性高于血清總膽紅素小于17μmol/L的患者(50％比18％；p[0.001)（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學和劑量與用法）。膽紅素糖脂化過程異常的患者，如有Gilbert綜合癥的患者，在接受開普拓治療后發生骨髓抑制的風險較高。
膽堿能效應：鹽酸伊立替康具有膽堿能效應，有哮喘或心血管疾病的患者在使用時要謹慎。有機械性腸梗阻或尿路梗阻的患者使用時也要謹慎。
呼吸系統：表現為肺內浸潤的間質性肺部疾病在鹽酸伊立替康治療中很少見。間質性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的藥物、放療和使用集落刺激因子都可能是發生間質性肺部疾病的風險因子。有以上風險因子的患者在使用鹽酸伊立替康之前和治療期間都要密切觀察呼吸系統癥狀。
給藥前
監測：推薦在每次使用開普拓前要密切監測白細胞計數及分類，血紅蛋白和血小板計數。在每次用藥前、每月或有臨床指征時監測肝功能。
惡心和嘔吐：鹽酸伊立替康可以引起嘔吐。推薦患者用藥前先給予止吐劑。在每周給藥方案的臨床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg聯合另一種止吐劑如5-HT3阻滯劑（例如恩丹司瓊或格拉司瓊）的治療。應該在化療的當天，輸注開普拓前至少30分鐘給予止吐藥。根據隨后的需要，醫師也可以考慮給予患者止吐藥（例如丙氯拉嗪）。如果患者嘔吐伴有遲發性腹瀉則需要盡快住院治療。
患者須知：應該告知患者使用開普拓后的毒副作用，尤其是胃腸道并發癥例如腹瀉、惡心、嘔吐、腹部痙攣和感染。告知患者一旦在使用開普拓后出現下述任一情況，必須向醫師咨詢：第一次腹瀉；24小時內無法控制腹瀉；嘔吐；發熱或有感染的征象；脫水癥狀如身體衰弱、輕度的頭暈或頭昏；血便或黑便；因為惡心或嘔吐而不能攝入液體。告知患者有脫發的可能。禁止使用瀉藥（參見藥物相互作用），如需使用任何瀉藥應聯系自己的醫師。
其它
因為開普拓含有山梨糖醇，所以不適用于患有遺傳性果糖不能耐受的患者。
實驗室檢查的影響
目前尚不知鹽酸伊立替康和實驗室檢查之間有相互作用。
對駕駛和機械操作的影響
鹽酸伊立替康對于駕駛和機械操作的影響尚未被評估。然而，應該告知患者在使用鹽酸伊立替康后24小時內有可能出現頭暈或視覺障礙，并建議如果出現這些癥狀不要進行駕駛或機械操作活動。

【開普拓孕婦及哺乳期婦女】
懷孕期用藥當懷孕婦女使用開普拓后可能引起胎兒的損害。在器官發育階段，以6mg/kg/天的劑量靜脈滴注鹽酸伊立替康至鼠的體內（其AUC相當于患者每周輸注125mg/m2后的0.2倍）和兔子體內（大約是推薦患者每周起始劑量mg/m2的1/2），顯示有胚胎毒性，以胚泡植入后丟失增多和胎兒存活減少為特征。給鼠鹽酸伊立替康使用劑量大于1.2mg/kg/天（其AUC相當于患者每周輸注125mg/m2后的1/40）以及給兔子劑量為6.0mg/kg/天時，鹽酸伊立替康有致畸形的作用。包括導致不同的外觀、內臟和骨骼的異常。目前沒有關于懷孕婦女使用鹽酸伊立替康的嚴格對照的研究。如果在懷孕期間使用本藥物，或者如果在使用本藥物時懷孕，那么要告知患者本藥物對胎兒潛在的危害。應告之育齡婦女在使用開普拓時避免懷孕。哺乳期用藥給鼠靜脈滴注放射標記的鹽酸伊立替康后5分鐘內，乳汁中顯示有放射活性。而且在輸注后的4小時乳汁中濃度是相應血漿濃度的65倍。已證明鹽酸伊立替康會損害鼠的學習能力而且會引起出生后發育遲緩。由于很多藥物通過人乳排泄，喂養嬰兒具有發生嚴重不良反應的潛在風險，所以推薦在使用開普拓時中斷人乳喂養。

【開普拓兒童用藥】
開普拓應用于兒童的有效性及安全性尚未確定。

【開普拓老年用藥】
在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65歲的患者體內的終末半衰期是6.0小時，而在﹤65歲的患者體內為5.5小時。在≥65歲的患者中SN-38的劑量－標準化AUC0-24比﹤65歲的患者高11％。沒有關于老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學數據。基于這個給藥方案的臨床藥物毒性經驗，建議在≥65歲的患者中使用較低的初始劑量（參考用法用量）。

【開普拓藥物相互作用】
CYP3A4和/或UGTIA1抑制劑
伊江替康和其活性代謝物SN-38代謝通過人細胞色素P4S03A4同工酶(CYP3A4)、尿苷二磷酸衛萄糖醛酸轉移酶1AI(UGT1A1)(見藥代動力學:代謝)。伊立替康與CYP3A4和/或UGT1AI抑制劑聯合用藥可能導致增加伊立替康和活性代謝物SN-38的全身暴露量。醫生在使用伊立替康和這些藥物的時候，應該考慮到這一點。
酮康唑:同時接受酮康唑治療會引起鹽酸伊立替康的清除率顯著下降，導致其活性代謝產物SN-38暴露增加。在開始鹽酸伊立替康治療前至少一周應停止使用酮康唑，當然它也不能與鹽酸伊立替康一同給藥。
阿扎那韋:同時使用阿扎那韋，一種CYP3A4和UGT1AI的抑制劑，可能使伊立替康一的活性代謝產物SN-38暴露增加。醫師在同時使用這些藥物的時候要考慮到這一點。
CYP3A4誘導劑
抗驚厥劑:合并使用CYP3A誘導的抗驚厥劑(如卡馬西平、苯巴比妥或苯妥英)會引起SN-38暴露減少。對于需要抗驚厥劑治療的患者，應該考慮在初次使用鹽酸伊立替康治療之前至少一周開始或換用非酶誘導的抗驚厥劑。
St.John‘sWort(貫葉連翹）：在同時接受貫葉連翹治療的患者，活性代謝產物SN-38的暴露減少。在初次使用鹽酸伊立替康前至少一周停用貫葉連翹，該藥也不能與鹽酸伊立替康同時使用。
其它相互作用
神經肌肉阻斷劑:鹽酸伊立替康和神經肌肉阻斷劑之間的相互作用不能被排除。因為監酸伊立替康有膽堿酯酶抑制劑的活性，有膽堿酯酶抑制活性的藥物可以延長氯琥珀膽堿的神經肌肉阻滯作用，非且可以對抗非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用。
抗腫瘤藥物:開普拓的不良事件，如骨髓抑制和腹瀉可以被其它有相似不良反應的抗腫瘤藥物加重。
地塞米松:接受鹽酸伊立替康治療的患者有淋巴細胞減少的報道，地塞米松作為止吐藥使用時可能會使這種情況加重。然而，并沒有發現嚴重的機會性感染，也沒有發現因為淋巴細胞減少癥而導致的任何并發癥。
接受開普拓的患者有血糖增高的報道。通常這種情況發生在開普拓治療之前就有糖尿病病史或有們萄糖耐量下降的患者。部分患者的血糖增高有可能是因為接受地害米松而引起的。
丙氯拉嗪:在單藥每周給藥方案的臨床研究中，在鹽酸伊立替康治療當天同時給予丙氯拉嗪的患者，其靜坐不能的發生率比較高(8.5％,4/47患者)，當這兩種藥不是同天給予時其發生率比較低(1.3％，1/80患者)。然而，8.5％的靜坐不能的發生率仍在丙氣拉嗪作為用其他藥物化療前用藥出現靜坐不能的報道范圍之內。
緩瀉劑;開普拓治療的同時使用緩瀉劑有可能會加重腹瀉的嚴重程度或發生率，但是尚未進行這方面的研究。
利尿劑:由于在開普拓誘導的嘔吐和1/或腹瀉后有繼發脫水的潛在風險，醫師應該避免在鹽酸伊立替康治療時使用利尿劑，當然在腹瀉或嘔吐時也不能使用利尿劑。

【開普拓藥物過量】
在人體中，單次劑量達到750mg/m?,其不良事件與推薦劑量方案報道的相似。有給藥劑量達到推薦治療劑量2倍的報道，這種劑量可能是致命的。報道最嚴重的不良反應是嚴重中性粒細抱減少和嚴重腹瀉。目前尚無已知的鹽酸伊立替康過量的解毒劑。應支持呼吸和循環系統功能，為防止腹瀉引起的脫水應給予最佳對癥支持治療，并治療所有感染并發癥。

【開普拓臨床試驗】
對開普拓與5-FU和LV聯用作為治療轉移性結直腸癌的一線方案以及初次怡療失敗后使用單藥方案進行了臨床研究。單藥使用鹽酸伊立替康進行了每周給藥方案和每三鴻活次給藥方案的研究。聯合化療進行了開普拓的每周給藥方案和每兩周一次給藥方案的研究。但這些研究中沒有包括WHO體力狀態評分為3或4分的患者(參照表7)
聯合用藥作為治療轉移性結直腸癌的一線治療方案
兩個隨機的、開放的、對照的、多國參加的lI期臨床試驗支持鹽酸伊立替康作為治療轉移性結直腸癌患者的一線方案。這些研究的給藥方案見表8
在以上研究中，為了預防或治療用藥后所引起的一些癥狀合并給與患者止吐藥、阿托品和易蒙停治療。在研究2中，如果使用易蒙停后遲發性腹瀉仍然持續超過24小時，則應預防性給予氟喹諾酮抗生素7天。對于使用易蒙停后遲發性腹瀉仍然持續超過24小時或腹瀉伴發熱的患者給予口服氟喹諾酮治療，這也適用于中性粒細胞絕對計數<0.5x10^9/L,即使無發熱或腹瀉的患者。如果病人持續腹瀉或發熱或出現腸梗阻也可以靜脈內使用抗生素。
在這兩項研究中，與單用5-FU/LV相比，鹽酸伊立替康/5-FU/LV三藥聯用的方案可以顯著改善腫瘤客觀緩解率，腫瘤進展時間(TTP)和生存期。盡管在研究結束后，對照組患者使用了含鹽酸伊立替康的二線方案治療，依然可以看到兩組生存期的差異。患者特征和主要療效結果見表9
通過對人口統計學亞組和疾病相關亞組(如按年齡、性別、種族、體力狀態、腫瘤侵襲器官范圍、距離診斷為癌癥的時間、先前的輔助治療和基線時實驗室指標的異常來分類》分析顯示與單用5-PU/LV化療相比，鹽酸伊立替康為基礎的聯合化療其腫瘤緩解率和腫瘤進展時間都有改善。
在兩組研究中都使用了歐洲癌癥研究與治療組的生活質量調查問卷(EORTCQLQ-C30)。鹽酸伊立替康/5-FU/LV三藥聯合和單用5-FU/LV兩組之間在改善生活質量方面沒有顯著的差異。描述性的數據顯示鹽酸伊立替康聯合治療方案有改善生活質量或減少病情惡化的趨勢。
單藥治療用于5-FU為基礎的方案治療后復發或進展的轉移性結直腸癌每周給藥方案
在美國進行了三項多中心、開放的II期臨床研究，方案為鹽酸伊立替康每周一一次，連續四周，然后休息二周，以此每六周重復。共入組了304例患者。這些研究被設計用來評估先前使用5-FU為基礎的方案治療后復發或進展的轉移性結直腸癌患者使用開普拓后的腫瘤緩解率和毒性作用。這三項研究中鹽酸伊立替康的起始劑量分別為100、125或150mg/m^2，其中150mg/m^2的劑量由于IV度遲發性腹瀉和中性粒細胞減少性發熱的高發生率，而使患者難以耐受。各個研究結果見表10。
在II期研究中的304例患者,年齡低于65歲的男性和女性患者開普拓的緩解率是相似的。對于直腸癌或結腸癌的患者、單發轉移灶或多發轉移灶的患者其緩解率也是相似的。
WHO體力狀態評分為0分的患者緩解率是18.5％，評分為I或2分的患者緩解率為8.2％。
患者先前使用5一FU為基礎的方案后是否有緩解對開普拓的緩解率沒有影響。曾接受盆腔放療的患者與未接受放療的患者在使用開普拓后緩解率相似。
在上述研究中，在304例意向性治療患者中有148例(48.7％)以及在261例可評價患者中有145例(55.6％)評估為病情穩定。與研究C的結果一致，其起始劑量為125mg/m^的患者(53.4％;103/193)比起始劑量為100mg/m?的患者(39.2％;40/102)治療后顯示病情穩定的百分率略高。
每三周一次給藥方案
在2項多中心隨機的Ill期臨床研究中，對接受5-FU治療后復發或進展的轉移性結直腸癌患者給予每三周一次給藥方案(n=535)。在一項研究中二線應用鹽酸伊立替康治療與最佳支持治療比較，另一項研究則與靜脈滴注S-FU為基礎的治療相比。兩項研究的主要終點是生存期，同時評估的指標還有臨宋獲益和生活質量。起始劑量為靜脈滴注350mg/m2持續90分鐘以,上，最大總劑量是700mg。對于年齡≥70歲的患者和WHO體力狀態評分為2的患者，其起始劑量降低至300mg/m2。給予止吐藥、阿托品和易蒙停行對癥支持治療，服用易蒙停后遲發性腹瀉仍持續超過24小時的患者給了氟喹諾酮抗生素7天治療。
研究證實與最佳支持治療或靜脈滴注5-FU為基礎的治療相比，使用鹽酸伊立替康有更顯著的生存優勢。當校正基線時患者特征(例如體力狀態)后，接受鹽酸什立替康的患者其生存期仍然比對照組要顯著延長(試驗1的p=0.001，試驗2的p=0.017)。使用無病生存期和無體重下降生存期這二個指標來評估試驗I的臨床獲益率，發現接受鹽酸伊立替康的患者這二個生存期比接受最佳支持治療的患者要顯著延長(分別為p=0.01和p=0.05)。結果見表11。
在這兩項II期研究中，使用EORTCQLQ-C30調查問卷評估生活質量。在研究1中，接受鹽酸伊立替康治療的患者其生活質量的評分比接受最佳支持治療的患者明顯提高(p=0.0013)。在研究2中，接受鹽酸伊立替康或S-FU治療的患者，他們的生活質量評分相似。

【開普拓藥理毒理】
藥理作用
鹽酸伊立替康是喜樹堿的衍生物，特異性地作用于拓撲異構酶I。拓撲異構酶I通過可逆地斷裂DNA單鏈使DNA雙鏈解旋。鹽酸伊立替康和它的活性代謝產物SN-38結合到拓撲異構酶I-DNA復合物上，阻止斷裂的單鏈再連接。目前的研究顯示鹽酸伊立替康的細胞毒性作用是由于DNA雙鏈的破壞，而DNA雙鏈的破壞是由于在DNA合成中復制酶與由拓撲異構酶I、DNA、和鹽酸伊立替康或SN-38構成的三元復合物發生相互作用所致。哺乳動物細胞不能有效地修復這種雙鏈的破壞。
鹽酸伊立替康是親脂性代射產物SN-38的水溶性前體，SN-38對于從人類或嚙齒類動物腫瘤細胞株中提純出的拓撲異構酶I的抑制作用是鹽酸伊立替康的1000倍。然而尚不知SN-38對于鹽酸伊立替康活性的確切貢獻。鹽酸伊立替康和SN-38都是以一-種活性內脂形式和一種非活性的羥基酸陰離子的形式存在的。酸性PH值環境可以促進內脂的形成，友之堿性的PH值環境促進羥基酸陰離子的形成。
鹽酸伊立替康對于種植在小鼠體上的嚙齒類動物和人類不同組織類型的惡性腫瘤細胞都有抗腫瘤的活性。
毒理研究:
鹽酸伊立替康是乙酰膽堿酯酶的非競爭性抑制劑，該特性與用藥后出現的膽堿能綜合癥相關)參考不良反應。
致癌性、致突變性和對生育能力的損害
未進行過關于鹽酸伊立替康長期致癌性的研究。然而，對鼠靜脈滴注劑量為2mg/kg或25mg/kg的鹽酸伊立替康，每周一次連續13周)其AUC是患者接受輸注劑量125mg/m2后的1.3倍(然后恢復91周。在這種情況下，藥物劑量與子宮角的子宮內膜間質息肉和子宮內膜肉瘤的發病率有明顯的線性趨勢。
鹽酸伊立替康在體外)中國倉鼠卵巢細胞(和體內)鼠的遺傳突變實驗(都有致畸變的作用。在體外的Ames試驗顯示，鹽酸伊立替康或SN-38都沒有致遺傳突變的作用。
觀察對鼠靜脈滴注鹽酸伊立替康劑量達6mg/kg/天后，沒有發現顯著影響生育的不良反應。多次每日給予嚙齒類動物鹽酸伊立替康20mg/kg后)其AUC與患者每周輸注125mg/m2的相似(以及給予狗0.4mg/kg的劑量后)其AUC相當于患者每周輸注125mg/m2的1/15(，發現雄性動物的生殖器官出現萎縮。

【開普拓藥代動力學】
吸收和分布
在對不同類型腫瘤患者靜脈滴注鹽酸什立替康后，其血漿濃度以多指數的形式下降，平均終未清除半衰期為6至12小時。活性代謝產物SN-38的平均終未清除半衰期為10至20個小時。在某項研究中，給予鹽酸伊立替康100-750mg/m?，30分鐘靜脈滴注，每3周一次，其鹽酸伊立替康血漿終末半衰期為14.2+/-7.7小時，而SN-38則為13.8XxX/-1.4小時。
超過推薦的50-350mg/m2劑量范圍時，鹽酸伊立替康的AUC增長與劑量增大呈線性關系;SN-38的AUC增長低于相應的劑量的增長。活性代謝產物SN-38的最高濃度通常在90分鐘的鹽酸伊立替康輸注完成之后的1小時內達到。
在兩項針對實體腫瘤患者的臨床研究中，鹽酸伊立替康分別以125mg/m?和340mg/m,90分鐘靜脈滴注后，鹽酸伊立替康和SN-38的藥代動力學參數見表格12;
體外實驗提示，鹽酸伊立替康具有中等血漿蛋白結合率(30至68％)，SN-38與人的血漿蛋白結合率高(大約95％)。與它們結合的血漿蛋白主要是白蛋白。
代謝
鹽酸伊立替康在人體內的全部分布情況目前還不十分明確。它由各種酶系統介導的大量代謝轉化生成，包括酯酶代謝形成活性代謝產物SN-38和尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉移酶IA1(UGT1A1)介導的SN-38糖酯化而形成的非活性代謝產物SN-38葡萄糖醛酸SN-38G)，鹽酸伊立替康的代謝轉化主要發生在開臟中。
鹽酸伊立替康被細胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)氧化，產生兩種相對無活性的代謝產物，APC(7-億華10-[4-N-(5-氨基必炔酸)-1派啶基]-羧基氧自立替康)和量較小的代謝產物NPC(7-乙基10-[4-氨基-1-哌啶基]-羧基氧伊立替康)。
排泄
鹽酸伊立替康的尿液排泄量是其注射劑量的11％至20％;SN-38<1％;SN-38葡萄糖醛酸為3％。在兩個病人體內輸注鹽酸俳立替康，48小時后它和其代謝產物(SN-38和SN-38銜的糖醛酸)在膽汁和尿路累積排泄大約為25％(100mg/m3)至50％(300mg/m)。
特殊人群
老年人(大于65歲):在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在265歲的患者體內的終術半衰期是6.0小時，而在:<65歲的患者體內為5.5小時。在>65歲的患者中SN-38的劑量一標準化AUC0-24比<65歲的患者高11％。沒有關于老年患者每三周--次給藥方案的藥代動力學數據。基于這個給藥方案的臨宋藥物毒性經驗，建議在265歲的患者中使用較低的初始劑量(見用法用量)。
肝功能損害:在肝功能異常的患者體內鹽酸伊立替康的清除率下降，同時相對暴露于活性代謝產物SN-38的時間增加。這些效應的強度與通過檢測血清總膽紅素和轉氨酶所評估的肝功能損害程度呈正比(見用法用量)。
腎功能損害:腎功能不全對鹽酸伊立替康藥代動力學的影響尚未被評估。
聯合治療時的藥代動力學
在一項對26位實體腫瘤患者聯合使用鹽酸伊立替康、5-Fu和亞葉酸(LV)的I期臨床研究中發現，聯合用藥時鹽酸伊立替康的生理分布情況并沒有本質上的改變。然而，與單用鹽酸伊立替康相比，當在輸注鹽酸伊立替康之后輸注5-FU和LV時活性代謝產物SN-38的Cmax和AUC0-24下降(分別下降14％和8％)。沒有關于鹽酸伊立替康對樂5-FU和LV生理分布影響的正式的體內或體外藥物相互作用的研究。

【開普拓貯藏】
遮光，30°C以下保存。不要凍存。在不使用開普拓時，建議不要打開藥盒拿出藥瓶。

【開普拓包裝】
單劑棕色聚丙烯瓶裝
開普拓采用瓶安幅CytosafeTM包裝。
瓶安幅指藥物的即用劑型采用特制聚丙烯藥瓶包裝，以提高運輸和使用安全性。
規格;2ml:40mgI瓶/盒;5ml:0.1g1瓶/盒;15ml:0.3g1瓶/盒

【開普拓有效期】
36個月

【開普拓執行標準】
進口藥品注冊標準JX20080115且符合《中國藥典》2015年版要求

【開普拓批準文號】
進口藥品注冊證號:
2ml:40mg:H20160576
5ml:0.1g:H20160577
15ml:0.3g:H20160578

【開普拓生產企業】
Pfizer(Perth)PtyLimited
TechnologyPark15BrodieHallDrive,BENTLEYWA6102AUSTRALIA
國內聯系地址:
北京市東城區朝陽門北大街3-7號五礦廣場B座8-13層
郵編:100010
電話:010-85167000
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