【安瑞澤適應癥】
轉移性乳腺癌：
安瑞澤適用于HER2陽性的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯合，用于未接受化療的轉移性乳腺癌患者。
早期乳腺癌：
安瑞澤適用于HER2陽性的早期乳腺癌：
●接受了手術、含蒽環類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的單藥輔助治療。
●多柔比星和環磷酰胺化療后序貫安瑞澤與紫杉醇或多西他賽的聯合輔助治療。
●與多西他賽和卡鉑聯合的輔助治療。
●與化療聯合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）或者
腫瘤直徑>2cm的乳腺癌。
轉移性胃癌：
安瑞澤聯合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠單抗只能用于HER2陽性的轉移性胃癌患者，HER2陽性的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+h或IHC2XxX/FISHXxX結果。
【安瑞澤用法用量】
請按‘輸液準備’的要求對復溶后藥品進行充分稀釋后使用。
請勿靜推或靜脈快速注射。
在安瑞澤治療前，應進行HER2檢測。
使用其他任何生物制品替代需征得處方醫師的同意。
安瑞澤應通過靜脈輸注給藥。
早期和轉移性乳腺癌
轉移性乳腺癌
每周給藥方案
初始負荷劑量：建議安瑞澤的初始負荷劑量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。
維持劑量：建議安瑞澤每周用量為2mg/kg。如果患者在首次輸注時耐受性良好，則后續輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。
3周給藥方案
初始負荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復6mg/kg每三周給藥一次時輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。
療程
●轉移性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療直至疾病進展或不可耐受的毒性。
●乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗治療1年或至疾病復發或不可耐受的毒性（視何者為先）。不建議EBC延長治療超過1年。
●轉移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進展或不可耐受的毒性。
劑量調整
輸注反應
·對發生輕至中度輸注反應患者應降低輸注速率。
·對呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應中斷輸注。
·對發生嚴重和危及生命的輸注反應患者：強烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注。
心臟毒性
曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數(LVEF)的檢測，治療期間也須經常密切監測LVEF。出現下列情況時，應停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF
·LVEF較治療前絕對數值下降≥16％。
·LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數值下降≥10％。
·4～8周內LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數值下降≤15％，可恢復使用曲妥珠單抗。
·LVEF持續下降(＞8周)，或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。
減量
臨床試驗中未減量使用過曲妥珠單抗。在化療導致的可逆的骨髓抑制過程中患者仍可繼續使用安瑞澤，是否減少或持續使用化療藥劑量需特別指導，在此期間應密切監測患者是否出現中性粒細胞減少并發癥。
漏用
如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周，應盡快對其給予常規維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：2mg/kg；每三周一次的給藥方案：6mg/kg)，不需等待至下一治療周期。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗。
如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周，應盡快重新給予初始負荷劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：4mg/kg；每三周一次的給藥方案：8mg/kg)，輸注時間約為90分鐘以上。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：2mg/kg；每三周一次的給藥方案：6mg/kg)
輸液準備
配置過程中，應當仔細處理曲妥珠單抗。避免產生過多的泡沫，不要搖晃配好的曲妥珠單抗溶液，以免影響從藥瓶中吸取的曲妥珠單抗的劑量。
溶液配制
安瑞澤不包含防腐劑，應采用正確的無菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應由滅菌注射用水（未提供）稀釋。配制好的曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml，pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應目測有無顆粒產生和變色點。如果在無菌條件下操作，配制好的溶液可在2～8℃條件下保存48小時，不得冷凍。
用無菌注射器將7.2ml滅菌注射用水在裝有曲妥珠單抗凍干粉的西林瓶中緩慢注入，直接注射在凍干藥餅中。
輕輕旋動藥瓶以幫助復溶。不得震搖！
配制好的溶液可能會有少量泡沫，將西林瓶靜止大約5分鐘。
配置溶液的稀釋
根據曲妥珠單抗初始負荷劑量4mg/kg或之后每1周2mg/kg維持劑量計算所需溶液的體積：
根據曲妥珠單抗初始負荷劑量8mg/kg或之后每3周6mg/kg維持劑量計算所需溶液的體積：
所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250ml0.9％氯化鈉輸液袋中，不可使用5％的葡萄糖液（見配伍禁忌）。輸液袋輕輕翻轉混勻，防止氣泡產生。所有腸外用藥均應在使用前肉眼觀察有無顆粒產生或變色。一旦輸注液配好應立即使用。只有當配制和稀釋是在嚴格控制和證實為無菌條件下進行的，稀釋后的溶液可在2～8℃冷藏保存7天，和在不超過30℃的室溫下保存24小時。
【安瑞澤注意事項】
一般情況
為了提高生物制品的可追溯性，患者文件中應清晰記錄（或聲明）所用藥品的商品名和批號。
曲妥珠單抗治療僅在有癌癥治療經驗的醫生監督下進行。
心功能不全
一般考慮要點
曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左心室射血分數（LVEF）降低。曲妥珠單抗治療患者發生充血性心力衰竭（CHF）（紐約心臟病協會[NYHA]II-IV級）或無癥狀心功能不全的風險增加。這些事件可見于接受曲妥珠單抗單藥或含蒽環類（多柔比星或表柔比星）化療序貫曲妥珠單抗聯合紫杉烷類治療的患者。心功能不全可能從中度到重度并與死亡事件相關。另外，心臟風險高（例如高血壓、冠狀動脈疾病、CHF、舒張功能不全、老年人）的患者慎用安瑞澤。
群體藥代動力學模型的模擬顯示，停藥7個月后，血液循環中仍可能有曲妥珠單抗殘留（參見[藥代動力學]）。停用曲妥珠單抗后，接受蒽環類抗生素治療患者的心功能不全風險仍然可能增加。
醫師應盡可能避免在停用曲妥珠單抗后7個月內給予蒽環類抗生素類藥物治療。若需要使用蒽環類抗生素治療，則應密切監測患者的心臟功能。
給予首劑曲妥珠單抗之前，特別是先前有過蒽環類抗生素暴露的患者，均應進行基線心臟評估，包括病史、體檢、心電圖（ECG）以及通過超聲心動圖或MUGA（放射性心血管造影）掃描。監測可幫助識別出現心功能不全的患者，包括CHF體征和癥狀。基線時進行的心臟評估，治療期間每3個月重復一次，終止治療后每6個月重復一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。
若LVEF值相對基線下降10個百分點，并且下降至50％以下，則應暫停使用曲妥珠單抗，并在約3周內重復評估LVEF。若LVEF無改善，或進一步下降，或出現有臨床意義的CHF，則強烈建議終止曲妥珠單抗用藥，除非認為患者的獲益大于風險。對于發生無癥狀心功能不全的患者，應頻繁監測（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持續減退，但仍保持無癥狀，醫師應考慮終止治療，除非認為對個體患者的獲益大于風險。
對于已出現心功能不全的患者繼續或重新開始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無前瞻性研究。若在曲妥珠單抗治療期間發生了有癥狀的心力衰竭，則應使用心力衰竭（HF）的標準療法進行治療。在關鍵性試驗中，大多數發生心力衰竭或無癥狀的心功能不全的患者給予標準治療后癥狀得到了改善。這些標準治療包括血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β阻滯劑。大多數有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者，在繼續接受曲妥珠單抗治療過程中，未出現其它臨床心臟事件。
轉移性乳腺癌（MBC）
在轉移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗和蒽環類抗生素不能合并使用。
早期乳腺癌（EBC）
對于EBC患者，基線時進行心臟評估，治療期間每3個月重復一次，終止治療后每6個月重復一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。接受含蒽環類抗生素化療的患者建議進一步監測，并且應每年一次，直至最終曲妥珠單抗給藥治療后5年，或者如果LVEF持續下降那么監測時間更長。
曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療臨床試驗排除有心肌梗死（MI）史、需藥物治療的心絞痛、CHF（NYHAII-IV）或病史、其他心肌病、需藥物治療的心律失常、具有臨床意義的心臟瓣膜疾病或病史、高血壓控制不佳（標準藥物控制好的高血壓可接受曲妥珠單抗治療）和心包積液影響血液動力學的患者。
輔助治療
輔助治療中，曲妥珠單抗和蒽環類抗生素不能合并用藥。
EBC患者中，與聯合多西他賽和卡鉑等非蒽環類藥物治療相比，含蒽環類藥物化療后接受曲妥珠單抗治療患者，有癥狀和無癥狀心臟事件發生率增加。曲妥珠單抗與紫杉烷類合并用藥治療中有癥狀和無癥狀心臟事件發生率比紫杉烷序貫曲妥珠單抗治療更明顯。無論采用何種方案，大部分有癥狀心臟不良事件均發生在治療的前18個月內。
4項大型輔助治療研究顯示，心臟事件風險因素包括高齡（>50歲）、LVEF基線水平低和LVEF水平下降（<55％）、紫杉醇、曲妥珠單抗治療前或治療后LVEF水平低和既往用過或正在使用抗高血壓藥物治療。完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療患者中，心功能不全風險與曲妥珠單抗開始治療前給予的蒽環類抗生素治療蓄積劑量較高和體重指數（BMI>25kg/m2）高有關。
新輔助治療
在新輔助治療的EBC患者中，應慎用曲妥珠單抗與蒽環類抗生素合并治療，并且僅用于初次接受化療的患者。低劑量蒽環類抗生素治療方案的最大蓄積劑量不超過180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。
如果接受新輔助治療的患者接受低劑量蒽環類抗生素與曲妥珠單抗合并用藥治療，則術后不得再接受細胞毒性化療。
65歲以上患者中新輔助治療的臨床經驗有限。
心功能監測
給予首劑曲妥珠單抗之前，應充分評估患者心功能，包括病史、體格檢查、并通過超聲心動圖或MUGA（放射性心血管造影）掃描檢查測定LVEF值。在臨床試驗中，按下述時間安排進行心功能監測：
?開始曲妥珠單抗治療前測量LVEF基線值。
?曲妥珠單抗治療期間每3個月進行一次LVEF測量，且在治療結束時進行一次。
?曲妥珠單抗治療結束后至少兩年內每6個月進行一次LVEF測量。
?曲妥珠單抗因嚴重左心室功能不全停藥后，每4周進行一次LVEF測量（見[用法用量]）。
在NSABPB31中，AC-TH組15％（158/1031）的患者在中位8.7年隨訪時間后，由于心功能不全或顯著的LVEF（左室射血分數）下降的臨床證據而中斷曲妥珠單抗治療。
在B016348試驗（為期一年的曲妥珠單抗治療）中，在中位12.6個月隨訪時間后，有2.6％（44/1678例）的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在試驗BCIRG006中，TCH組共2.9％（31/1056）的患者（化療階段1.5％，單藥治療階段1.4％），AC-TH組5.7％（61/1068）的患者（化療階段1.5％，單藥治療階段4.2％）因心臟毒性停用了曲妥珠單抗。在64位接受輔助化療出現充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，無記錄的病因，33例患者在最后一次隨訪時正接受心臟藥物治療。在最后一次隨訪時，約24％的存活患者恢復至正常左心室射血分數（定義為≥50％），且在繼續接受醫學治療時無癥狀。充血性心力衰竭發生率列于表7。未研究出現曲妥珠單抗所致左心室功能不全的患者繼續或恢復曲妥珠單抗治療的安全性。
表7：乳腺癌輔助治療研究中的充血性心力衰竭發生率
在試驗B016348（為期一年的曲妥珠單抗治療）中，在中位8年隨訪時間時，重度充血性心力衰竭（NYHAIII級和IV級）的發生率為0.8％，輕度有癥狀和無癥狀的左心室功能不全發生率為4.6％。
表8：轉移性乳腺癌研究中的心功能不全α發生率
在試驗BCIRG006中，含曲妥珠單抗方案的NCI-CTC3/4級心肌缺血/梗死發生率：（AC-TH：0.3％（3/1068），TCH：0.2％（2/1056））高于AC-T（0例）。
輸注相關反應（IRR）
使用曲妥珠單抗注射液時常見IRR。
IRR臨床上很難與超敏反應相區分。
可采取預治療減少IRR發生的風險。
輸注反應包括一系列癥狀，表現為發熱、寒戰，偶爾會有惡心、嘔吐、疼痛（某些病例在腫瘤部位）、頭痛、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力（見[不良反應]）。
使用曲妥珠單抗發生的嚴重的IRR包括呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣、心動過速、血氧飽和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和蕁麻疹（見[不良反應]）。應監測患者是否有IRR的發生。中斷靜脈輸注有助于控制此類癥狀，癥狀減輕后，可恢復輸注給藥。鎮痛藥或解熱鎮痛藥如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗組胺藥如苯海拉明可治療以上癥狀。嚴重反應經吸氧、β-受體興奮劑、皮質激素等支持療法可成功治療。在某些罕見病例中，這些反應可能與患者死亡相關。由于晚期惡性腫瘤并發癥或合并癥導致靜息狀態下呼吸困難的患者，致命性輸注反應的風險可能會更高。因此，這些患者不應接受曲妥珠單抗治療。
所有發生呼吸困難或臨床嚴重低血壓的患者，曲妥珠單抗輸注應該中斷，同時給予藥物治療。藥物包括腎上腺素、皮質類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和氧氣。應該評估和謹慎地監測患者直到癥狀和體征完全緩解。所有發生嚴重輸注反應的患者應考慮永久停藥。
目前沒有關于鑒別在經歷了重度的輸注反應后還可以再次安全地接受曲妥珠單抗治療的患者的最合適方法的資料。在再次接受曲妥珠單抗治療之前，經歷了嚴重輸注反應的患者預防性應用抗組胺藥和/或糖皮質激素，一些患者能耐受再次曲妥珠單抗治療，而另一些患者盡管應用了預防性用藥但還是發生了重度的反應。
胚胎毒性
孕期婦女使用曲妥珠單抗會對胎兒造成傷害。上市后報道中，孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發育不全、骨船異常和新生兒死亡。育齡期女性使用曲妥珠單抗前應確認其懷孕狀態。應告知患者孕期使用曲妥珠單抗以及停藥后7個月內懷孕可能會對胎兒造成傷害，并對育齡患者提供避孕咨詢服務（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
肺部反應
在上市后曲妥珠單抗的臨床應用中有報道嚴重肺部反應事件，這些事件偶爾會導致死亡，也可能是IRR的部分表現或延遲表現。此外，已報道病例有間質性肺疾病（包括肺浸潤）、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全。
導致間質性肺病的風險因素包括之前或合并使用已知可引起間質性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉烷類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。因晚期惡性腫瘤并發癥和合并疾病而發生靜息狀態呼吸困難的患者可能發生肺部反應的風險更高。因此，這些患者不應接受曲妥珠單抗治療。
化療誘導的中性粒細胞減少癥加重
在曲妥珠單抗聯合化療治療轉移性乳腺癌的隨機、對照臨床試驗中，聯合骨髓抑制化療藥物治療組中NCICTC3～4級中性粒細胞減少癥和發熱性中性粒細胞減少癥的發生率比單純化療組高。因敗血癥死亡的發生率兩組相似（見[不良反應]）。
HER2檢測
檢測HER2陽性是篩選適合接受曲妥珠單抗治療的患者所必須的，因為只有HER2陽性的患者被證明能從治療中受益的。HER2過度表達和HER2基因擴增的檢測應該由被認證精通此項特殊技術的實驗室完成。不正確的操作，包括使用未達最佳固定標準的組織、沒有應用特定試劑、背離特定技術指南和沒有包括合適的實驗對照，可能會導致不可靠的結果。
一些已獲批準的商業檢測有助于接受曲妥珠單抗治療患者的選擇。這些方法包括HercepTesTM和CONFIRMTManti-HER-2/neu（4B5）PrimaryAntibody（HER-2/NEU抗體）（IHC檢測）：HER2FISHpharmDxTM，INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA探針）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP抗體試剤）和INFORMChromosome17Probe（17號染色體探針）以及DDISHHER2Probe（DDISHHER2探針）（FISH檢測）。使用者應查詢這些檢測試劑盒包裝中的說明書，以了解每項檢測的驗證結果和操作方法。
檢驗精確性（特別是IHC方法）的限制、檢測結果和曲妥珠單抗靶點過度表達的直接關系（FISH方法）的限制，使得僅依賴一個方法排除曲妥珠單抗治療的潛在受益不可取。FISH陰性結果不能排除HER2過度表達和從曲妥珠單抗治療中潛在受益的可能。轉移性乳腺癌（H0648g）治療中IHC和FISH檢測與治療結果的關系見表13。乳腺癌輔助治療（NCCTGN9831和B016348）中IHC和FISH檢測與治療結果的關系見表9。
評估胃癌中HER2過度表達和HER2基因擴增應使用被批準的檢測方法，這一點對胃癌尤為重要，這是由于胃和乳腺的組織病理學差異，包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多異質表達。BO18255試驗中闡述了基因擴增和蛋白質過度表達的相關性不如在乳腺癌中那樣好。基于HER2基因擴增（BO18255試驗）和蛋白質過度表達（IHC）檢測結果的胃癌治療效果見表16。
乳腺癌HER2過度表達或HER2基因擴增的檢測
曲妥珠單抗僅可以在使用準確和有效檢測方法確定HER2過度表達或HER2基因擴增的患者中使用。HER2過度表達采用基于免疫組織化學（IHC）的固定腫瘤組織塊評價法。HER2基因擴增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的HER2過度表達強度分數達3XxX（IHC）或FISH或CISH結果陽性，則符合曲妥珠單抗治療要求。
為保證結果的準確性和重現性，試驗必須在專門實驗室實施，以充分保證試驗步驟的有效性。
推薦的評價IHC染色類型的分數系統如下：
一般情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數與染色體17拷貝數的比率大于或等于2，或者在無染色體17對比情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數大于4，則視為FISH陽性。
一般情況下，如果大于50％的腫瘤細胞中的每個細胞核HER2基因拷貝數超過5個，則視為CISH陽性。
有關詳細的檢測方法和解釋的操作指南，請參考FISH和CISH有效檢測方法的說明書，也可以采用官方對HER2檢測的建議。
如果采用任何其它方法評估HER2蛋白或基因表達，則必須在能夠提供最先進的有效檢查方法的實驗室中實施。此類方法必須具有足夠的精密度和準確度，以檢測出HER2過度表達，并且必須能夠區分中等陽性（2XxX）與強陽性（3XxX）HER2過度表達之間的差異。
胃癌HER2過度表達或HER2基因擴增的檢測
必須采用準確和有效的方法檢測HER2過度表達或HER2基因擴增，推薦IHC作為首選檢測方式，如果還需要檢測HER2基因擴增狀況，則必須采用銀增強原位雜交法（SISH）或FISH檢測法。但是，如果需要同時進行腫瘤組織學和形態學的評價，則推薦采用SISH檢測法。為保證檢測方法的有效性并獲得具有準確度和重現性的結果，必須在配備專業工作人員的實驗室實施HER2檢測。有關檢測方法和結果解釋的詳細說明，請見所采用的HER2檢測方法試劑盒提供的產品信息說明書。
在BO18255試驗中，腫瘤檢測結果呈IHC3XxX或FISH陽性的患者被定為HER2陽性并入組試驗。基于該臨床試驗結果，有效性局限于HER2蛋白表達水平最高的患者，即IHC分數為3XxX，或IHC分數為2XxX并且FISH結果呈陽性。
在一項方法比較研究中（D008548試驗），SISH和FISH檢測法對胃癌患者的HER2基因擴增檢測結果高度一致（>95％）。
在采用IHC或ISH檢測HER2的表達時，應采用相對應的腫瘤組織固定模式。
推薦的評價IHC染色類型的分數系統如下：
一般情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數與染色體17拷貝數之間比率大于或等于2，則視為SISH或FISH呈陽性。
駕車和操作機器的能力
曲妥珠單抗對駕車和操作機器的能力有輕度影響，治療過程中可能出現頭暈和嗜睡（見[不良反應]）。出現輸注相關癥狀（見（注意事項）項下“輸注相關反應”）的患者在其癥狀完全消退前不得駕車或操作機器。
【安瑞澤禁忌】
禁用于已知對曲妥珠單抗過敏或者對任何安瑞澤輔料過敏的患者。
【安瑞澤性狀】
每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末150mg，為白色至淡黃色塊狀疏松體。溶解后為無色至淡黃色，澄清至微乳光溶液，供靜脈輸注用。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml。
【安瑞澤有效期】
2-8℃避光保存和運輸。自生產之日起，有效期為12個月。
【安瑞澤批準文號】
國藥準字S20233107
【安瑞澤生產企業】
企業名稱：海正生物制藥有限公司
生產企業：浙江省杭州市富陽區胥口鎮海正路8號