【佑立升適應(yīng)癥】
佑立升適用于既往對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的成人和6歲及以上兒童慢性免疫性(特發(fā)性)血小板減少癥(ITP)患者，使血小板計(jì)數(shù)升高并減少或防止出血。
佑立升僅用于因血小板減少和臨床條件導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的ITP患者。
【佑立升用法用量】
應(yīng)采用能使血小板計(jì)數(shù)達(dá)到并維持≥50,000/uL的最低劑量。基于用藥后血小板計(jì)數(shù)的反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整。不得為了使患者血小板計(jì)數(shù)達(dá)到正常而使用佑立升。在臨床研究中，血小板計(jì)數(shù)通常在佑立升治療開(kāi)始后1-2周內(nèi)升高，在治療終止后1-2周內(nèi)下降。
佑立升應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時(shí)或使用后間隔至少4小時(shí)服用，包
括抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海
產(chǎn)品、芝麻、脫水蔬菜等，具體可參考《中國(guó)食物成分表》)、或含有多價(jià)陽(yáng)
離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質(zhì)補(bǔ)充劑。佑立升可與低鈣(<50mg)
或不含鈣的食物同時(shí)服用。
初始劑量方案
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升的建議起始劑量為1片，25mg（按C25H22N4O4計(jì)算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C25H22N4O4計(jì)算）每日一次。
肝功能損害患者應(yīng)減量用藥。
監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升治療開(kāi)始后，必要時(shí)調(diào)整劑量使血小板計(jì)數(shù)達(dá)到并維持≥50*10^9/L，以減少出血的風(fēng)險(xiǎn)。成人患者和12-17歲的兒童患者的劑量不得超過(guò)每日75mg，6-11歲的兒童患者劑量不得超過(guò)每日50mg.
佑立升治療過(guò)程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)臨床血液學(xué)和肝功能檢查，并按照表1所列的劑量調(diào)整方案，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整佑立升劑量。
佑立升治療期間，應(yīng)每周評(píng)估全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC），包括血小板計(jì)數(shù)和外周血涂片，直至達(dá)到血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定（至少4周血小板計(jì)數(shù)≥50*10^9/L）。此后，應(yīng)每月檢測(cè)一次CBC，包括血小板計(jì)數(shù)和外周血涂片。
佑立升標(biāo)準(zhǔn)的劑量調(diào)整方法，無(wú)論是加量還是減量，每次增減25mg每日一次。然而，少數(shù)患者可能需要采用在不同日期服用不同規(guī)格的片劑的聯(lián)合劑量方法或者需要更低的給藥頻率。臨床允許時(shí)可以調(diào)整合并的ITP用藥的劑量方案，以避免佑立升治療期間血小板過(guò)高。24小時(shí)內(nèi)使用佑立升的次數(shù)不應(yīng)超過(guò)1次。
在佑立升的任何劑量調(diào)整后，應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，至少每周一次，監(jiān)測(cè)2-3周。等待至少2周后，觀察劑量調(diào)整對(duì)患者血小板計(jì)數(shù)療效的影響，然后再考慮是否繼續(xù)調(diào)整劑量。任何肝硬化（即Child-Pugh評(píng)分≥5）的患者，增加劑量前等待3周。
停藥
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升以75mg每日一次劑量治療12-17歲兒童和成人患者或以50mg每日一次劑量治療6-11歲兒童患者4周后，如血小板計(jì)數(shù)仍未升高至足以避免臨床嚴(yán)重出血的水平，應(yīng)停止佑立升治療。
如果出現(xiàn)了明顯的肝功能異常，也應(yīng)考慮停用佑立升。
停藥后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血常規(guī)，每周一次，至少4周。
特殊人群
腎功能損害
不需要對(duì)腎功能損害患者進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，由于臨床經(jīng)驗(yàn)有限，腎功能損害患者應(yīng)慎用佑立升，并密切監(jiān)測(cè)。
肝功能損害
肝硬化（肝功能損害，Child-Pugh評(píng)分≥5）的ITP患者應(yīng)慎用佑立升，并密切監(jiān)測(cè)。
未在肝功能損害的中國(guó)ITP患者中開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究。參考國(guó)外相關(guān)臨床研究結(jié)果，如果認(rèn)為肝功能損害的ITP患者有必要使用佑立升，以25mg隔日一次減量劑量開(kāi)始佑立升治療。肝功能損害患者開(kāi)始佑立升治療后，增加劑量前應(yīng)等待3周。
老年患者（65歲以上）
在年齡≥65歲的患者中使用佑立升的數(shù)據(jù)有限，尚無(wú)85歲以上患者的用藥經(jīng)驗(yàn)。在佑立升的臨床研究中，年齡≥65歲的受試者和較年輕的受試者之間佑立升的安全性總體上無(wú)臨床顯著差異。其他報(bào)告的臨床經(jīng)驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)老年人和較年輕患者間的療效差異，但不排除個(gè)別老年患者對(duì)藥物更敏感。
【佑立升注意事項(xiàng)】
肝毒性：
佑立升可引起肝膽實(shí)驗(yàn)室檢查異常、嚴(yán)重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人ITP受試者接受佑立升治療的臨床研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和間接膽紅素升高（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。臨床研究表明，與白人相比，接受佑立升治療的ITP患者中，亞洲人種更頻繁報(bào)告肝膽實(shí)驗(yàn)室檢查異常，符合藥物性肝損傷（DILI）篩選標(biāo)準(zhǔn)的亞洲受試者比例高于白人受試者。這些結(jié)果大多為輕度（1-2級(jí)），具有可逆性，并且無(wú)提示肝功能損害的顯著臨床癥狀。
對(duì)成人慢性ITP患者進(jìn)行的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，安慰劑組1名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的1名患者出現(xiàn)4級(jí)肝功能檢查異常。
在慢性兒童ITP患者中開(kāi)展的2項(xiàng)安慰劑對(duì)照III期研究中，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有4.7％和0％的患者報(bào)告有ALT≥3x正常值上限(xULN)不良事件。

開(kāi)始佑立升治療前，測(cè)定血清ALT、AST和膽紅素水平，劑量調(diào)整期間每2周測(cè)定一次，達(dá)到穩(wěn)定劑量后，每月測(cè)定一次。佑立升可抑制UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）1B1，可由此導(dǎo)致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高，應(yīng)進(jìn)行膽紅素分類檢測(cè)。應(yīng)在3-5天內(nèi)復(fù)查并評(píng)價(jià)血清肝功能檢查異常。如果證實(shí)肝功能異常，則監(jiān)測(cè)血清肝功能檢查指標(biāo)，直至肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常、穩(wěn)定或者恢復(fù)至基線水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3xULN，或治療前氨基轉(zhuǎn)移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基線值（或>5xULN，以較低者為準(zhǔn)），并發(fā)生以下ALT改變情況，則應(yīng)終止佑立升治療：
?進(jìn)展性，或
?持續(xù)≥4周，或
?伴直接膽紅素升高，或
?伴肝功能損害的臨床癥狀或肝功能失代償證據(jù)
在臨床研究中發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重肝損傷的孤立病例。肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查值升高發(fā)生
在開(kāi)始服用艾曲泊帕乙醇胺后大約三個(gè)月。在所有病例中，不良事件在停用艾
曲泊帕乙醇胺后緩解。
肝病患者應(yīng)慎用佑立升。有肝功能損害的ITP患者應(yīng)采用較低劑量開(kāi)始佑立升治療（參見(jiàn)用法用量）。
血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥：
血小板計(jì)數(shù)高于正常范圍時(shí)，理論上存在血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。在ITP患者中開(kāi)展的艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗(yàn)顯示，血小板計(jì)數(shù)低和正常時(shí)也觀察到血栓事件發(fā)生。
已知有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，包括但不限于遺傳性（如因子VLeiden突變）或獲得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂綜合征）、高齡、長(zhǎng)期制動(dòng)、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術(shù)/外傷、肥胖及吸煙，應(yīng)慎用佑立升。為了降低發(fā)生血栓/栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)以達(dá)到正常血小板計(jì)數(shù)作為佑立升的用藥目標(biāo)。應(yīng)嚴(yán)格遵守劑量調(diào)整指南維持目標(biāo)血小板計(jì)數(shù)。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，并在血小板計(jì)數(shù)超過(guò)目標(biāo)水平時(shí)考慮減少劑量或終止佑立升治療。
在ITP患者研究中，763例受試者中有42例受試者(5.5％)報(bào)告有血栓形成/
血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括:栓塞(包括肺栓塞)、深靜脈血栓形成、一
過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、缺血性腦卒中和疑似遷延型可逆性缺血性神經(jīng)功
能缺陷。中國(guó)ITP患者中開(kāi)展的臨床研究中艾曲泊帕乙醇胺組發(fā)生1例深靜脈血
栓和1例大腦梗塞，均被判定為與用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
佑立升不應(yīng)用于肝功能損害（Child-Pugh評(píng)分≥5）的ITP患者，除非預(yù)期獲益大于已知的門脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)評(píng)估后要對(duì)肝功能損害患者應(yīng)用佑立升治療時(shí)，給藥應(yīng)非常謹(jǐn)慎。
停用佑立升后出血：
停用佑立升治療后，大多數(shù)患者在2周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平，使得出血風(fēng)險(xiǎn)增加，有些情況下可能導(dǎo)致出血。在使用抗凝藥物或抗血小板藥物時(shí)停用佑立升，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。如果停止佑立升治療，建議按當(dāng)前的治療指南重新開(kāi)始ITP治療。其他醫(yī)療處理可以包括停止抗凝藥物和/或抗血小板藥物治療、拮抗抗凝或血小板支持。停用佑立升治療后，必須每周監(jiān)測(cè)一次血小板計(jì)數(shù)，連續(xù)監(jiān)測(cè)4周。
骨髓網(wǎng)硬蛋白形成和骨髓纖維化風(fēng)險(xiǎn)：
佑立升可能會(huì)增加骨髓中網(wǎng)硬蛋白纖維形成和發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)與佑立升的相關(guān)性，與其他血小板生成素（TPO）受體激動(dòng)劑一樣，尚未被確定。
開(kāi)始佑立升治療前，應(yīng)密切檢查外周血涂片，明確細(xì)胞形態(tài)異常的基線水平。確定佑立升治療的穩(wěn)定劑量后，應(yīng)每月一次復(fù)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類。如果發(fā)現(xiàn)不成熟的或發(fā)育不良的細(xì)胞，應(yīng)隨時(shí)復(fù)查外周血涂片，看是否有新的形態(tài)異常（如，淚滴狀紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，不成熟的白細(xì)胞）或細(xì)胞減少，原來(lái)的形態(tài)異常情況是否加重。如果患者出現(xiàn)新的形態(tài)異常或細(xì)胞減少，或者原來(lái)的形態(tài)異常情況加重，則應(yīng)停止佑立升治療，可考慮骨髓活檢，包括染色檢查纖維化情況。
惡性腫瘤和惡性腫瘤進(jìn)展：
血小板生成素受體(TPO-R)激動(dòng)劑是促進(jìn)產(chǎn)血小板祖細(xì)胞擴(kuò)增、分化和促
進(jìn)血小板生成的生長(zhǎng)因子。TPO-R主要在髓系細(xì)胞表面表達(dá)。TPO-R激動(dòng)劑可能
刺激已有的造血系統(tǒng)惡性腫瘤如MDS進(jìn)展。尚不明確佑立升用于治療MDS引起的
血小板減少癥的有效性和安全性。本晶不應(yīng)在臨床試驗(yàn)之外用于治療MDS引起
的血小板減少癥。
在國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)中危-1、中危-2或高危骨髓增生異常綜合征
(MDS)伴血小板減少癥患者中開(kāi)展了-項(xiàng)隨機(jī)、雙育、安慰劑對(duì)照、多中心
試驗(yàn)，其中患者接受阿扎胞有與艾曲泊帕乙醇胺或安慰劑聯(lián)合用藥，因無(wú)效和
MDS進(jìn)展(包括AML)增加而終止。共356例患者(艾曲泊帕乙醇胺維179例，
安慰劑組177例)按1:1隨機(jī)分配并按照國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)分層至艾曲
泊帕乙醇胺組(中危-1(n=64[36％])、中危2(n=79[44％])、高危(n=36
[20％]〉)和安慰劑組(中危-1(n=65[37％])、中危-2(n=79[45％])、高
危(n=33[19％]))。患者接受艾曲泊帕乙醇胺<起始劑量為200mg,每日一
次，最高可達(dá)300mg,每日一次)或安慰劑與阿扎胞苷聯(lián)合用藥至少6個(gè)周期。
根據(jù)中心審查評(píng)估，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有76例(42％》和67例
(38％)無(wú)進(jìn)展生存事件。艾曲泊帕乙醉胺組和安慰劑組分別有21例(<12％)和
10例(6％)患者通過(guò)中心審查評(píng)估進(jìn)展為AML.在最終分析中，總體生存率有
利于安慰劑組:艾曲泊帕乙醇胺組共有S7例(32％)患者死亡，安慰劑組51例
(29％)患者死亡。
在成人和老年患者中，應(yīng)通過(guò)排除以血小板減少為表現(xiàn)的其他疾病以證實(shí)
ITP診斷，特別是MDS診斷必須排除在外。疾病和治療的過(guò)程中應(yīng)考慮進(jìn)行骨髓
穿刺和活檢，尤其是在60歲以上的患者、具有全身癥狀的患者或有異常體征如
外周原始細(xì)胞增多的患者中。
白內(nèi)障：
在嚙齒動(dòng)物的艾曲泊帕乙醇胺毒理學(xué)研究中觀察到白內(nèi)障。推薦患者定期進(jìn)行白內(nèi)障監(jiān)測(cè)。在3項(xiàng)針對(duì)成年慢性ITP患者的臨床研究中，接受佑立升每日50mg劑量治療的患者有15例（7％）出現(xiàn)新發(fā)白內(nèi)障或者白內(nèi)障惡化，安慰劑組有8例（7％）發(fā)生上述不良事件。在擴(kuò)展研究中，開(kāi)始佑立升治療前，11％的患者在眼科檢查中出現(xiàn)新發(fā)白內(nèi)障或者白內(nèi)障惡化。
QT/QTc延長(zhǎng)：
在健康志愿者中進(jìn)行的QTc研究顯示，每日接受150mg艾曲泊帕乙醇胺治療，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟復(fù)極化產(chǎn)生有臨床意義的作用。在ITP患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有QTc間期延長(zhǎng)。上述QTc間期延長(zhǎng)的臨床意義尚不明確。
艾曲泊帕乙醇胺失去療效：
如果推薦劑量范圍內(nèi)艾曲泊帕乙醇胺治療失去療效或不能維持血小板療效，應(yīng)立即尋找誘發(fā)因素，包括骨髓網(wǎng)硬蛋白增加。
對(duì)血清學(xué)檢測(cè)的干擾
文曲泊帕乙醇胺是高度著色的，因此有可能干擾一些實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。已有報(bào)告
服用艾曲泊帕乙醇胺的患者的血清變色和發(fā)生對(duì)總膽紅素和肌酐瀏試的干擾。如
果實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和臨床觀察結(jié)果不一致，同期氨基轉(zhuǎn)移酶值評(píng)價(jià)可能有助于在發(fā)生
臨床黃疸時(shí)確定低總膽紅素水平的可信度:如果發(fā)生非預(yù)期高血清肌酐值，應(yīng)評(píng)
價(jià)血尿素水平。使用另一種方法重新測(cè)試也可能有助于確定結(jié)果的可信度。
【佑立升禁忌】
對(duì)艾曲泊帕乙醇胺或任何輔料過(guò)敏者禁用。

【佑立升性狀】
佑立升為棕色薄膜衣片，除去包衣后顯紅色至棕色。

【佑立升有效期】
36個(gè)月
【佑立升批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20243007
【佑立升生產(chǎn)企業(yè)】
齊魯制藥有限公司