唑來(lái)膦酸及粉針

品名：唑來(lái)膦酸

 

英文名：Zoledronic Acid

 

國(guó)外商品名：ZOMETA

 

化學(xué)名：（1-羥基-2-咪唑-1-基-膦酰基乙基）膦酸一水合物

 

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

 

類(lèi)別：化學(xué)藥品二類(lèi)

 

適應(yīng)癥：腫瘤誘發(fā)的高鈣血癥

 

開(kāi)發(fā)公司：瑞士Novartis公司

 

上市時(shí)間及國(guó)家：2000年10月首次在加拿大上市

 

概述：

 

高鈣血癥是惡性腫瘤的一種代謝并發(fā)癥，當(dāng)血鈣水平顯著升高時(shí)，可威脅病人生命。產(chǎn)生高鈣血癥的原因很多，惡性腫瘤是引起高鈣血癥最常見(jiàn)的原因之一，發(fā)病為5%~20%，常見(jiàn)于惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的患者，乳腺癌和非小細(xì)胞癌占45%。腫瘤并發(fā)高血鈣，而臨床無(wú)骨轉(zhuǎn)移者稱(chēng)體液性高鈣血癥綜合癥，約占15%~20%。其中常見(jiàn)于肺鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌和膽管癌等。血液系統(tǒng)腫瘤中特別好發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤（約60%）。惡性淋巴瘤和T細(xì)胞白血病有時(shí)也發(fā)生溶骨改變和高鈣血癥。

 

高鈣血癥可以引發(fā)多系統(tǒng)功能失調(diào)，如：可引起惡心、嘔吐、厭食、腹痛、便秘和腸梗阻的消化系統(tǒng)功能紊亂；嗜睡、遲鈍和昏迷的精神神經(jīng)的改變；可引起煩渴、多尿、酸中毒和腎功能衰竭的腎臟損害；可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、P-R間期縮短和Q-T間期縮短的心血管系統(tǒng)的改變；還可以引起體重降低。高鈣血癥嚴(yán)重的降低了病人的生活質(zhì)量，以及威脅著病人的生命。因此治療腫瘤病人的高鈣血癥是提高病人生活質(zhì)量，挽救病人生命的重要方法。

 

目前治療高鈣血癥的方法包括抑制腎小管對(duì)鈣重吸收的利尿藥和減少骨吸收的藥物。利尿藥容易引起電解質(zhì)紊亂，而減少骨吸收的藥物，光輝霉素有嚴(yán)重的肝腎毒性，降鈣素作用短暫，糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多，因此現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)是雙膦酸鹽類(lèi)。

 

雙膦酸鹽類(lèi)為焦膦酸鹽的類(lèi)似物，其特點(diǎn)是可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，可滲入骨基質(zhì)，直接干擾骨的吸收過(guò)程，有明顯止痛作用，而且不良反應(yīng)小，腎功能損害輕。

 

唑來(lái)膦酸是第三代雙瞵酸鹽類(lèi)藥物，與第一代雙磷酸鹽（氯甲雙瞵酸鹽和依替膦酸鈉）第二代雙膦酸鹽（替魯膦酸鹽和氨羥丙雙膦酸鹽）相比有很強(qiáng)的效價(jià)強(qiáng)度、作用時(shí)間長(zhǎng)、給藥劑量小，病人容易接受。是比較理想的治療高鈣血癥藥物。

 

唑來(lái)膦酸靜脈滴注治療癌癥伴有骨轉(zhuǎn)移的64例病人，單劑量或多劑量（1次/28天）靜脈滴注唑來(lái)膦酸2、4、8或16mg，5分鐘或15分鐘滴完。唑來(lái)膦酸以三相從體內(nèi)消除，t1/α0.24h，t1/β1.87h，t1/γ146h，給藥后血藥濃度達(dá)到峰值，24小時(shí)后為最大濃度的1%。唑來(lái)膦酸以低濃度形式在血漿中存在2~28天。在2~16mg范圍內(nèi)，唑來(lái)膦酸的0~24h曲線下面積(AUC0-24)與劑量成正比。唑來(lái)膦酸與血漿蛋白的結(jié)合率大約為22%，并且與唑來(lái)膦酸的濃度無(wú)關(guān)。體外唑來(lái)膦酸不抑制人類(lèi)P450酶，并且它在體內(nèi)不發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。

 

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，唑來(lái)膦酸從糞便中排泄量小于3%，大部分以原形的形式從腎臟排泄。在癌癥伴有骨轉(zhuǎn)移的64例病人中，24小時(shí)內(nèi)39±16%的唑來(lái)膦酸出現(xiàn)在尿中，2天后僅有微量的藥物在尿中出現(xiàn)。唑來(lái)膦酸0-24小時(shí)的累計(jì)排泄量與劑量無(wú)關(guān)。0~24小時(shí)的排泄量與給藥量不平衡，表明藥物先與骨結(jié)合，然后緩慢釋放到系統(tǒng)中，致使體內(nèi)有很長(zhǎng)的低濃度藥物水平。唑來(lái)膦酸的0~24小時(shí)的腎清除率為3.7±2.0L/h。

 

唑來(lái)膦酸第一個(gè)治療試驗(yàn)是在腫瘤誘發(fā)的高鈣血癥的病人中進(jìn)行的。在一期多中心臨床試驗(yàn)中，單次靜脈滴注0.02和0.04mg/kg的唑來(lái)膦酸，對(duì)于平均60kg的病人來(lái)說(shuō)為1.2和2.4mg。在0.02 mg/kg的劑量5/5病人血鈣濃度恢復(fù)正常，0.04mg/kg的劑量14/15病人血鈣濃度恢復(fù)正常。血鈣達(dá)到正常的平均時(shí)間為2天，藥物作用平均的持續(xù)時(shí)間為33天。這表明唑來(lái)膦酸與其它雙膦酸類(lèi)相比，起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)。

 

人體對(duì)唑來(lái)膦酸能很好耐受，僅僅在30%的病人出現(xiàn)體溫增加的不良反應(yīng)，但在許多病人中體溫增加可能與藥物無(wú)關(guān)。實(shí)驗(yàn)又對(duì)溶骨性骨轉(zhuǎn)移瘤的病人進(jìn)行了一期臨床研究。用藥量0.1~8mg，每月靜脈滴注1次（5~30分鐘滴完）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：唑來(lái)膦酸有麻醉效應(yīng)，即使在低劑量（2mg及以上）唑來(lái)膦酸對(duì)骨吸收生化指標(biāo)的影響比90mg帕米膦酸強(qiáng)。

 

唑來(lái)膦酸起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、效價(jià)強(qiáng)度高、病人容易接受，是比較理想的治療腫瘤引起的惡性高鈣血癥的藥物。