IFNα治療慢性乙型肝炎的新經(jīng)驗(yàn)-駱抗先

　　　　　　　�牐牐牐牐爮V州第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院�牐牐牐�駱抗先教授　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　

　　α干擾素治療慢性乙型肝炎已有十余年的經(jīng)驗(yàn)，但療效一直未盡人意。而乙型肝炎病毒（HBV）一旦感染人體，就難以被徹底清除，這是由乙型肝炎病毒的特點(diǎn)所決定的。從基礎(chǔ)方面來考慮α干擾素的治療，進(jìn)一步篩選干擾素的適應(yīng)癥，也許能提高α干擾素治療慢乙肝的療效。

　　HBV-DNA復(fù)制周期開始于共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）轉(zhuǎn)錄為前基因組RNA。cccDNA可十分穩(wěn)定的存在于細(xì)胞核中，目前用于治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物對cccDNA 并無明顯作用，因而停藥后HBV-DNA可再度復(fù)制，而且目前的抗病毒藥物也不能清除已與宿主DNA整合的病毒基因，因而難以使其表達(dá)的HBsAg轉(zhuǎn)陰。因此，只要肝細(xì)胞內(nèi)存在cccDNA，病毒復(fù)制就不會停止，而且病毒的復(fù)制率取決于cccDNA的數(shù)量。只有當(dāng)干擾素（IFN）充分激發(fā)機(jī)體的免疫功能，才可能持久抑制病毒復(fù)制和表達(dá)，耗竭cccDNA，才可能獲得持續(xù)效應(yīng)。

　　我們來看一看慢性HBV感染時(shí)病毒及感染肝細(xì)胞的消長情況。

　　血　清 HBV： 病毒負(fù)荷為2*108

　　　　　　　　　　半衰期為1.2日

　　　　　　　　　　每日轉(zhuǎn)換50%

　　感染肝細(xì)胞：半衰期為10-100日（5-40%的肝細(xì)胞被感染）

　　　　　　　　　　每日轉(zhuǎn)換1-7%

　　感染肝細(xì)胞的半衰期取決于肝臟的炎癥活動性，當(dāng)肝臟炎癥較明顯時(shí)，感染肝細(xì)胞的半衰期約為10日，每日約可減少7%的感染肝細(xì)胞，此時(shí)如不治療，再生肝細(xì)胞仍可被感染；當(dāng)肝臟炎癥較輕時(shí)，感染肝細(xì)胞的半衰期約為100日，每日約可減少0.3%的感染肝細(xì)胞。

　　嬰幼兒期感染的患者，都有不同程度的免疫耐受性，因而炎癥輕微，病毒難以被清除，多在慢性攜帶后發(fā)病。而α干擾素對病毒攜帶者的療效并不好。

　　綜上所述，歸納為以下幾點(diǎn)：

　　1、 只要cccDNA存在，病毒復(fù)制就不會停止。

　　2、 病人有不同程度的免疫耐受性。

　　3、 炎癥趨向緩解時(shí)感染肝細(xì)胞壽命較長。

　　4、 α干擾素的直接抗病毒活性不強(qiáng)。　

　　

　　那么，如何提高α干擾素治療慢乙肝的療效呢？關(guān)鍵的問題是：α干擾素能否充分激發(fā)機(jī)體的免疫水平？以及α干擾素是否已經(jīng)充分激發(fā)機(jī)體的免疫水平？針對這兩點(diǎn)，我們應(yīng)該選擇基礎(chǔ)免疫水平較高的病人進(jìn)行治療，此外，可通過延長療程、增加劑量及改進(jìn)方案來充分激發(fā)病人的免疫應(yīng)答。目前提出的規(guī)范方案是：5MU/次，療程最少6個月。國內(nèi)有的專家提出α干擾素合并胸腺肽治療，這只是一種試探性的治療方案，療效并不肯定，目前的重點(diǎn)還是從提高α干擾素本身的治療效應(yīng)來考慮。

　　我們可通過判定機(jī)體的基礎(chǔ)免疫水平來預(yù)測α干擾素的治療效應(yīng)。ALT值、血清病毒水平、年齡、性別、是否母嬰傳播等參數(shù)都可間接反映機(jī)體的免疫耐受性；而由于肝內(nèi)免疫細(xì)胞的隔室特點(diǎn)，外周血單個核細(xì)胞很難判定肝內(nèi)的免疫狀態(tài)，因此，肝組織炎癥分級是直接反映病人基礎(chǔ)免疫水平的參數(shù)。根據(jù)肝組織炎癥分級來選擇適當(dāng)?shù)牟±�進(jìn)行α干擾素治療，可提高α干擾素的效應(yīng)率。見下表：

　　　——————————————————————————

　　　　　炎癥分級（例數(shù)）　　　　　完全效應(yīng)例數(shù)（%）

　　　　　　6月治療結(jié)束　　　　　　　　1年隨訪

　　　——————————————————————————

　　　　　G1（11）　　3(27.3%)　　　　2(18.2%)

　　　　　G2（53） 　31(58.5%)　　　　25(47.2%)

　　　　　G3（78） 　63(80.8%)　　　　56(71.8%)

　　　　　G4（19） 　15(78.9%)　　　　15(78.9%)

　　　　共計(jì)（161）　112(69.6%)　　　　98(60.9%)

　　———————————————————————————

　　由上表可以看出，炎癥分級在G3及G3以上的病例，α干擾素的治療效應(yīng)較好，大部分病例可在療程3個月內(nèi)獲得完全效應(yīng)，并且經(jīng)繼續(xù)鞏固治療3個月結(jié)果穩(wěn)定。對于只獲得部分效應(yīng)的病例，如其病毒含量持續(xù)下降，應(yīng)建議患者延長療程繼續(xù)治療。

　　近三年來，我們治療了191個病例，到目前為止統(tǒng)計(jì)患者治療一年時(shí)的有效率可達(dá)到57%，因部分病例還在繼續(xù)治療中，這個結(jié)果還不是最后的結(jié)果。請看下表：

　　　　IFN治療結(jié)束時(shí)的效應(yīng)（未定稿）

　　——————————————————————————————

　　療程　　　　　　6個月　9±1.5個月　12±1.5 個月　合計(jì)

　　　部分效應(yīng)繼續(xù)治療　　100　　　58　　　　　16

　　　部分效應(yīng)停止治療　　30　　　　22　　　　　14

　　　完全效應(yīng)　　　　　61/191　　20/100　　　28/58　　109/191

　　　　　　　　　　（32%）　　（20%）　　（48%）　　（57%）

　　———————————————————————————————

　　說明：在治療6個月時(shí)，有61例達(dá)完全效應(yīng)，占32%，達(dá)部分效應(yīng)的130人中，有30人因繼續(xù)治療但病毒不下降而停藥，另100人病毒持續(xù)下降因而繼續(xù)治療；當(dāng)療程達(dá)到9個月時(shí)，這100人里又有20人達(dá)到完全效應(yīng)，另80人中有22人因病毒不降而停止治療，其余58人繼續(xù)治療；當(dāng)療程達(dá)12個月時(shí)，58人中又有28人達(dá)到完全效應(yīng)，14人停止治療，16人因病毒持續(xù)下降現(xiàn)仍在繼續(xù)用藥中，其中5人已用藥兩年。統(tǒng)計(jì)治療一年時(shí)的有效率達(dá)到57%。

　　由此可見，對部分病人來說，要充分激發(fā)機(jī)體的免疫活性，可能需要較長療程、較大劑量的治療，維持α干擾素較穩(wěn)定的血液濃度，堅(jiān)持治療，是有可能獲得完全效應(yīng)的。也就是說，α干擾素的療程應(yīng)個體化。