重組IFN-a聯(lián)合吲哚美辛治療慢性乙型肝炎

【摘要】目的 觀察IFN-a聯(lián)合吲哚美辛在慢性乙型肝炎患者治療中的效果。方法  87例符合條件的慢性乙肝患者隨機(jī)分為兩組，分別給IFN-a和IFN-a聯(lián)合吲哚美辛治療6個(gè)月。治療前后及隨訪半年后觀察HBV-M、HBV DNA、ALT等指標(biāo)。HBV-M檢測(cè)采用ELISA法，HBV DNA檢測(cè)采用PCR法。結(jié)果  IFN+INDO組較IFN組在治療后HBsAg血清轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率和HBV DNA血清轉(zhuǎn)陰率有顯著提高，隨訪半年后HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率和HBV DNA血清轉(zhuǎn)陰率在兩組間仍有顯著差異；治療組完全應(yīng)答率、部分應(yīng)答率、總應(yīng)率和持續(xù)應(yīng)答率均有升高，無(wú)應(yīng)答率、復(fù)發(fā)率明顯降低。結(jié)論  在慢性乙肝治療中非甾體類抗炎藥吲哚美辛確能提高IFN-a抗病毒療效，是一種提高乙肝病毒清除率的有效手段。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎；IFN-a；吲哚美辛

The Observation on the Curative Effect of the a-IFN and Indomethacin in Patients with Hepatitis B Virus Chronic Active Hepatitis. Li-WenFan, Li-Ying, Deng-YongDong, et al. Department of Infectious Disease, The First Hospital of LanZhou Medical College, LanZhou 730000, China

【Abstract】 Objective  Indomethacin may increase the antiviral ability of the a-Interferon in patients with hepatitis B virus chronic active hepatitis. The aim of this study was to observe the curative effect of the joint treatment with a-IFN and Indomethacin in patients with HBV chronic active hepatitis. Methods 87 patients with chronic hepatitis B were randomly diviede into 2 groups: One received the treatment with a-IFN (Watch Group); the other received the joint treatment with a-IFN and Indomethacin(Treat Group).Their lever of HBV-M、HBV-DNA and ALT were measured before they were treated, after 6 months treated and after 0.5 year follow up. Results It was found that in the phase of pasttreatment the rate of the HBsAg disappeared、the HbeAg disappeared and the HBV-DNA disappeared in the treat group patients were higher than it in the watch group’s, the difference of the HbeAg disappeared and the HBV DNA disappeared were sinnificantly (P<0.05); in the phase after 0.5 years follows up the rate of the HbeAg disappeared and the HBV DNA disappeared in the watch group patients decreased significantly (P<0.05), but the change there was in the treat group patients was not significant (P<0.05). In addition, the rate of complete response、partial response、total response and persistent response in the treat group patients were found higher than it in the watch group’s, the difference of the partial response and total response and total response were significant (P<0.05);the rate of no-response and relapse in the treat group patients were found lower than it in the watch group’s significantly(P<0.05). Conclusion In the phase of pasttreastment and after 0.5 years follows up the antiviral effect of the joint treatment with a-IFN and Indomethacin in patients is higher than it only with a-IFN. The joint treatment with a-IFN and Indomethacin in patients is higher than it only with a-IFN. The joint treatment with a-IFN and Indomethacin is a effective measure in patients with hepatitis B virus chronic active hepatitis.

【Key words】 Hepatitis B; a-IFN; Indomethacin

IFN-a（a干擾素）在治療慢性乙肝的抗病毒作用是公認(rèn)的，但療效仍有限。有研究表明，慢性肝炎患者使用非甾體類抗炎藥吲哚美辛，可增強(qiáng)IFN-a的抗病毒活性，為探索該方法的臨床療效，我們于2001年起，對(duì)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行了重組a-干擾素與吲哚美辛的聯(lián)合治療，現(xiàn)將初步結(jié)果報(bào)道如下：

資料與方法

慢性乙肝患者87例，其中男性56例，女性31例，年齡19—54歲，病程3—10年，血清ALT均反復(fù)或持續(xù)升高（超過(guò)正常值3倍以上，10倍以下）達(dá)6個(gè)月以上，均無(wú)血清膽紅素升高；HBsAg、HbeAg、抗-HBc、HBV-DNA均陽(yáng)性，未患全身性疾病，半年內(nèi)未使用過(guò)其他抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑。

1、分組及方法

將所有患者隨機(jī)分為r-IFN-a治療組和r-IFN-a聯(lián)合吲哚美辛觀察組(分別稱治療組和觀察組)，其中治療組44例，采用運(yùn)德素5MU，肌肉注射，每日一次，連續(xù)二周后，改為5MU，肌注，3次/W，總療程24周；觀察組43例，在使用上述運(yùn)德素治療的同時(shí)，聯(lián)用吲哚美辛25mg口服，每日三次，總療程24周。

2、觀察項(xiàng)目：治療期間定期查血常規(guī)，每半月一次，肝功、HBV病毒標(biāo)志物、HBV DNA定量，每2月一次，觀察共12個(gè)月（包括療程結(jié)束后6個(gè)月），隨訪期間每3月復(fù)查一次肝功能、HBV病毒標(biāo)志物、HBV DNA。

3、療效主人標(biāo)準(zhǔn)：按照2000年9月西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》，完全應(yīng)答（顯效）：ALT復(fù)常，HBsAg、HbeAg、HBV-DNA均轉(zhuǎn)陰；部分應(yīng)答（有效）：SLT復(fù)常，HbeAg和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，但HBsAg仍為陽(yáng)性；無(wú)應(yīng)答（無(wú)效）；ALT未復(fù)常，HBsAg、HbeAg、HBV-DNA均未轉(zhuǎn)陰；持續(xù)應(yīng)答：指完全應(yīng)答或部分應(yīng)答者，停藥后6～12個(gè)月仍為顯效或有效者；復(fù)發(fā)：治療結(jié)束時(shí)為顯效或有效者，停藥12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)ALT異常及HBV-DNA陽(yáng)性者。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用x2檢驗(yàn)。

結(jié)    果

1.治療組和觀察組對(duì)慢性乙肝患者的抗病毒療效見(jiàn)表1，療效評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。觀察組中完全應(yīng)答和部分應(yīng)答者共21例，治療組中完全應(yīng)答和部分應(yīng)答者共12例，有顯著性差異（P<0.05）

表1  兩組治療的抗病毒療效（例%）
組別	例數(shù)	療程結(jié)束后			隨防半年后
		HBsAg(-)	HBeAg(-)	HBV DNA(-)	HBsAg(-)	HBeAg(-)	HBV DNA(-)
治療組	44	1(2.27)	11(25)	10(22.72)	1(2.7)	8(66.67)	3(27.27)
觀察組	43	2(4.65)	19(44.18)	18(41.86)*	2(4.65)	18(85.71)	2(9.52)*
注：與治療組比較*P<0.01

 

表2  兩組治療的療效評(píng)價(jià)（例%）
組別	例數(shù)	完全應(yīng)答	部分應(yīng)答	總應(yīng)答	無(wú)應(yīng)答	持續(xù)應(yīng)答	復(fù)發(fā)
治療組	44	1(2.27)	11(25)	12(27.2)	32(72.72)	8(18.18)	3(6.8)
觀察組	43	2(4.65)	19(44.18)	21(48.83)	22(51.16)	18(41.86)	3(6.97)
注：與治療組比較*P<0.01

2.不良反應(yīng)

兩組患者治療過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)有血糖及腎功能異常者；兩組患者分別發(fā)現(xiàn)有4例和3例一過(guò)性白細(xì)胞下降，但停藥1～2W后自行恢復(fù)，不影響繼續(xù)治療。治療組藥1/3患者出現(xiàn)流感樣癥候群，尤以治療3日內(nèi)明顯，隨療程繼續(xù)漸消失。觀察組未見(jiàn)到流感樣癥候群，約1/4出現(xiàn)輕度頭暈，均可民耐受，兩組患者均完成療程，無(wú)一例退出試驗(yàn)者。

討    論

在慢性乙肝的抗病毒治療中，a-IFN仍可有重要地位，但單一使用干擾素治療其作用尚有限，因此，有必要積極尋找新的有效藥物或新的方法，提高慢性乙肝的抗病毒治療療效。

通過(guò)在試驗(yàn)的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)r-IFN-a聯(lián)合吲哚美辛治療慢性乙肝，在ALT恢復(fù)、HbeAg陰轉(zhuǎn)、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)方面，高于單用r-IFN-a治療，且有顯著性差異，（P<0.05）。在療效評(píng)價(jià)上，包括完全應(yīng)答、部分應(yīng)答和持續(xù)應(yīng)答，均有提高，也有顯著性差異，P<0.05，復(fù)發(fā)率也減少了。IFN-a抗HBV的治療效應(yīng)是通過(guò)抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)活性實(shí)現(xiàn)的，IFN-a直接抑制HBV復(fù)制的能力有限，必須借助機(jī)體的免疫功能強(qiáng)化，才能鞏固其抑制HBV作用。IFN-a通過(guò)增強(qiáng)靶細(xì)胞表面MHC有文獻(xiàn)報(bào)道：花生四烯酸代謝中的前列腺素，抑制機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，激活花生四烯酸的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而吲哚美辛（INDO）卻是前列腺素抑制劑，可增強(qiáng)乙型肝炎患者免疫反應(yīng)，吲哚美辛通過(guò)抑制前列腺素活性，使內(nèi)臟巨噬細(xì)胞激活，合成和分泌各種巨噬細(xì)胞因子，尤其是IL-1的活性表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)而使IL-2、內(nèi)源性IFN等細(xì)胞因子增多，從而使機(jī)體細(xì)胞免疫的Th應(yīng)答模式向Th1優(yōu)勢(shì)應(yīng)答轉(zhuǎn)變，有利病毒消除。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Andreone P, Cursavo C, Gramanzi A, et Al. Indomethacin enhance serum 2’5’-oligoadenylate synthetase inpatients with B and C virus chronic active hepatits. J Hepatol 1994, 21:984-8.

[2] 顧長(zhǎng)海，慢性乙型肝炎干擾素療法的適應(yīng)性選擇，中華肝臟病雜志，2002，2:139.

[3]Kapicioglu S Sari M, Kaynara, et al. The effect of indomethacin hepatitis B virus keplication in chrinic healthy carriers, Scand J Gastroenterol, 2000, 35(9):957-9.