在I期和II期臨床研究中觀察到的初步抗腫瘤活性促使決定對Sorafenib治療腎癌、惡性黑色素瘤、肝細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌進一步行臨床III期研究。

    索拉非尼用于治療晚期腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床研究(TARGETs)是腎癌研究有史以來規(guī)模最大的隨機安慰劑對照研究。正是基于這項研究結(jié)果,美國FDA于2005年12月20日快速批準(zhǔn)了索拉非尼作為晚期腎細(xì)胞癌的治療藥物,這也是美國FDA 13年來第一次批準(zhǔn)治療腎癌的藥物。在一項大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗中, 索拉非尼組的疾病無進展生存期較安慰劑組延長了一倍,分別為5.8 和2.8個月,臨床受益率分別為84%和55% (P=0.00001),且病人的生活質(zhì)量顯著改善。

 

    Sorafenib治療腎癌的有效性主要由一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（研究11213）得出，另一項隨機非連續(xù)性研究——Sorafenib 治療結(jié)直腸癌和包括腎癌在內(nèi)的其他多種腫瘤的研究100391也提供了部分資料。

    這項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究在觀察到約363例無進展生存的患者后進行了無進展生存（PFS）分析。為了進行PFS分析，事先指定了一間專門的影像學(xué)中心對患者的影像學(xué)資料進行獨立審核。無進展生存時間指的是從患者參加隨機分組起到影像學(xué)或臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或患者死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）之間持續(xù)的時間。

    對意向性分析（ITT）人群進行的初步無進展生存分析（經(jīng)獨立影像學(xué)專家復(fù)核）的資料見表5-9。在經(jīng)影像學(xué)證實的342例無進展生存患者中有281例屬影像學(xué)進展（經(jīng)獨立影像學(xué)專家復(fù)核），15例為臨床進展，46例死亡（事先未發(fā)現(xiàn)疾病進展）。

 

    安慰劑組的患者中位無進展生存期為84天，Sorafenib組中位無進展生存期為167天。分層log-rank分析雙側(cè)P值＜0.000001。估計的危險比（指Sorafenib組患者相比安慰劑組患者疾病進展的危險性大�。�為0.44（95%置信區(qū)間CI值為0.35-0.55），也就是說Sorafenib組的患者比安慰劑組患者疾病進展的風(fēng)險下降了56%。圖5-2是兩組無進展生存的Kaplan-Merier生存曲線。

    隨機分組后3個月時，Sorafenib組患者無進展生存率為75%（95%置信區(qū)間為70%-80%），安慰劑組無進展生存率為43%（95%置信區(qū)間為36%-49%）。6個月時Sorafenib組患者無進展生存率為37%（95%置信區(qū)間為29%-45%），安慰劑組無進展生存率為17%（95%置信區(qū)間為11%-23%）

    從人口統(tǒng)計學(xué)、基線期和預(yù)后指標(biāo)等方面對經(jīng)獨立影像學(xué)證實的無進展生存進行了分層分析。計算每一亞組中疾病進展的危險比（Sorafenib組/安慰劑組）及其95%置信區(qū)間，危險比小于1說明Sorafenib有效。圖5-3中表明每個分析的亞組中危險比均明顯小于1。

    疾病進展時間（TTP）指的是患者從參加隨機分組開始到發(fā)現(xiàn)疾病進展或到最后一次被確定疾病尚未進展之間的時間。經(jīng)過獨立影像學(xué)證實的中位疾病進展時間在安慰劑組患者是84天，而在Sorafenib組患者是168天（P＜0.000001）。估計危險比（Sorafenib／安慰劑）為0.40，即Sorafenib組的患者與安慰劑組的患者相比疾病進展的風(fēng)險降低了60%。

    在基線期后實際參加腫瘤評估的574例患者中，293例屬Sorafenib組，281例屬安慰劑組。對每一例患者目標(biāo)病灶大小退縮的最大值進行了評估。圖5-4列出了患者從基線期后腫瘤縮小的最大百分比，每一例患者的數(shù)據(jù)均用圖中的一個直條表示。大多數(shù)患者病灶縮小并未達到實體腫瘤反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）中的緩解標(biāo)準(zhǔn)，但在Sorafenib組患者中有74%出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小，而安慰劑組中僅有20%。

圖5-4：研究11213中患者目標(biāo)病灶經(jīng)獨立影像學(xué)證實縮小的最大百分比