多吉美的臨床安全性研究

截止至2004年12月31日，在本公司進(jìn)行的對(duì)Sorafenib的研究中共有1957人服用過Sorafenib，其中包括85名健康志愿者和1872名癌癥患者。共有1376例患者接受Sorafenib單藥治療，其中包括在已完成的單藥I/II/III期臨床研究中的1219例患者。在這1219例患者中1063例接受的是Sorafenib 400mg每日兩次的方案。共有253例患者服用Sorafenib至少6個(gè)月，其中42例患者服藥1年以上。共有597例腎癌患者完成了Sorafenib單藥治療的I/II/III期臨床研究，其中122例患者服藥至少6個(gè)月，8例患者服藥1年以上。

共有474例患者參加了Sorafenib和抗癌藥物聯(lián)用的臨床研究，其中165例患者已結(jié)束觀察。另有22例患者參加了正在進(jìn)行的對(duì)藥物間相互作用（包括酶底物）進(jìn)行的研究。

與Sorafenib相關(guān)的不良反應(yīng)包括皮膚病變和胃腸道副作用、高血壓、疲乏、厭食、出血、淋巴細(xì)胞減少和低磷血癥。很少出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚病變和胃腸道副作用，但此類反應(yīng)可能導(dǎo)致停藥或減少用藥量。大多數(shù)此類反應(yīng)都是可逆的，常規(guī)治療有效。當(dāng)出現(xiàn)了高血壓，且臨床考慮與藥物相關(guān)時(shí)可應(yīng)用常規(guī)降壓藥治療。疲勞和厭食通常困擾患者，在部分患者中可能還很嚴(yán)重。但在治療腎癌的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照III期臨床研究中，Sorafenib組和安慰劑組患者疲勞的發(fā)生率并無顯著性差異。在治療腎癌的III期臨床研究中，Sorafenib組的患者比對(duì)照組患者出血發(fā)生率略為增加，但多為非嚴(yán)重性出血。Sorafenib可引起輕度淋巴細(xì)胞減少，但這對(duì)臨床安全性并無影響。Sorafenib引起的低磷血癥也不會(huì)導(dǎo)致明顯的臨床癥狀。Sorafenib引起周圍感覺神經(jīng)病變的情況少見。Sorafenib對(duì)心輸出量間期不會(huì)產(chǎn)生影響。

按推薦方案400mg每日兩次服用Sorafenib，并對(duì)患者按腫瘤學(xué)常規(guī)進(jìn)行觀察，這樣用藥是相當(dāng)安全的。

  

截止至2004年12月31日，在申辦者組織的各項(xiàng)臨床研究中共有1872例癌癥患者和85名健康志愿者服用過Sorafenib。共有1376例患者接受Sorafenib單藥治療，其中包括參加已完成的臨床I/II/III期單藥研究的1219例患者和正在進(jìn)行的臨床I/II/III期單藥研究中入組的157例患者。共有474例患者接受過Sorafenib與其他抗癌藥物的聯(lián)合治療，其中包括已完成的聯(lián)合用藥研究中的165例患者和正在進(jìn)行的聯(lián)合用藥研究中入組的309例患者。另外一項(xiàng)對(duì)藥物間相互作用（檢測(cè)酶底物）進(jìn)行的研究已有22例患者入組。

除此之外，截止至2004年12月31日，還有305例患者參加了由研究者組織的臨床研究（包括CTEP研究的198例患者，ECOG研究的44例患者和加拿大國(guó)立癌癥研究所NCIC的63例患者）。

在已完成的單藥臨床研究中共有1219例患者服用過Sorafenib單藥治療，其中253例患者至少服藥個(gè)月，42例患者服藥至少1年。表5-12按研究分期對(duì)患者服藥時(shí)間進(jìn)行了總結(jié)。

注： a　共有41例患者接受Sorafenib　400mg每日兩次治療。

b　所有患者均服用Sorafenib　400mg每日兩次。

c　對(duì)其中2項(xiàng)II期研究進(jìn)行分析時(shí)，仍有86例患者在接受Sorafenib治療。

d  對(duì)研究11213進(jìn)行無進(jìn)展生存分析時(shí)，仍有158例患者在接受Sorafenib治療。

在已完成的臨床I/II/III期單藥研究中，共有597例腎癌患者接受了Sorafenib單藥治療，其中122例患者服藥至少6個(gè)月，8例患者服藥至少1年。

研究11213是唯一一項(xiàng)已完成的隨機(jī)Sorafenib與安慰劑對(duì)照研究，384例患者隨機(jī)分到Sorafenib組，接受了至少一次該藥物治療，這些患者被認(rèn)為是安全性分析的合格病例。共有385例患者隨機(jī)分到安慰劑組，并被歸為意向分析人群進(jìn)行分析。安慰劑組中有1例患者未接受研究藥物治療，因此未被納入安全性分析。大多數(shù)患者為男性（Sorafenib組70%，安慰劑組75%），白種人（Sorafenib組72%，安慰劑組72%）。Sorafenib組患者的平均年齡為59.0歲，安慰劑組患者的平均年齡為58.3歲。50%的Sorafenib患者和52%的安慰劑組患者一般情況ECOG評(píng)分為1。

II期研究中患者（共638例）的年齡范圍為18-86歲，中位年齡為59.6歲。65歲以上的患者占II期研究中總患者的36.7%。患者性別分布65.0%為男性，35.0%為女性。大多數(shù)患者為白種人（占84.6%），黑人占5.8%，西班牙人占4.5%，亞洲人占2.0%。大多數(shù)（55.3%）的患者一般情況ECOG評(píng)分為1，44.5%的患者一般情況ECOG評(píng)分為0。

I期研究中患者（共197例）的年齡范圍為17-79歲，中位年齡為56.2歲。65歲以上的患者占II期研究中總患者的11.7%。患者性別分布57.4%為男性，42.6%為女性。大多數(shù)患者為白種人（占87.8%），亞洲人占11.7%，黑人占0.5%。大多數(shù)（53.3%）的患者一般情況ECOG評(píng)分為1，37.1%的患者一般情況ECOG評(píng)分為0。

在已完成的單藥研究中，共有253例患者（包括研究11213中的85例，II期研究中的135例和I期研究中的33例）服用Sorafenib至少6個(gè)月，42例患者（包括研究11213中的6例，II期研究中的23例和I期研究中的13例）服用Sorafenib超過12個(gè)月。這些資料尚不足以得出關(guān)于Sorafenib最終的遠(yuǎn)期安全性的結(jié)論。但是尚未觀察到Sorafenib明確的延遲性毒性（如神經(jīng)毒性或心臟毒性）。

在拜耳公司主辦的研究中未出現(xiàn)故意或意外的Sorafenib過量用藥。如果發(fā)生過量服用Sorafenib，則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察和相應(yīng)的支持治療。對(duì)Sorafenib服用過量無特殊治療措施。

尚未觀察到Sorafenib存在藥物濫用或藥物依賴性的可能。   

尚未觀察到Sorafenib存在藥物濫用或藥物依賴性的可能。   

尚無相關(guān)資料。

臨床發(fā)展計(jì)劃包括主要在北美和歐洲的中心進(jìn)行的首項(xiàng)有效性研究（研究11213）。

因此從安全性和有效性的角度來看，北美和歐洲的充足病例也屬于資料地區(qū)適用性的臨床研究。