多吉美對腎癌、肝癌的臨床效果

    Sorafenib治療腎癌的有效性主要由一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（研究11213）得出，另一項隨機非連續(xù)性研究——Sorafenib 治療結(jié)直腸癌和包括腎癌在內(nèi)的其他多種腫瘤的研究100391也提供了部分資料。Sorafenib組患者中有74%出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小，而安慰劑組中僅有20%。無進(jìn)展生存時間為140天, 研究的結(jié)果表明Sorafenib對治療前肝功能較好的晚期肝癌患者中度有效。

這項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究在觀察到約363例無進(jìn)展生存的患者后進(jìn)行了無進(jìn)展生存（PFS）分析。為了進(jìn)行PFS分析，事先指定了一間專門的影像學(xué)中心對患者的影像學(xué)資料進(jìn)行獨立審核。無進(jìn)展生存時間指的是從患者參加隨機分組起到影像學(xué)或臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或患者死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）之間持續(xù)的時間。

對意向性分析（ITT）人群進(jìn)行的初步無進(jìn)展生存分析（經(jīng)獨立影像學(xué)專家復(fù)核）的資料見表5-9。在經(jīng)影像學(xué)證實的342例無進(jìn)展生存患者中有281例屬影像學(xué)進(jìn)展（經(jīng)獨立影像學(xué)專家復(fù)核），15例為臨床進(jìn)展，46例死亡（事先未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展）。

表5-9：研究11213經(jīng)獨立影像學(xué)證實的無進(jìn)展生存情況

安慰劑組的患者中位無進(jìn)展生存期為84天，Sorafenib組中位無進(jìn)展生存期為167天。分層log-rank分析雙側(cè)P值＜0.000001。估計的危險比（指Sorafenib組患者相比安慰劑組患者疾病進(jìn)展的危險性大小）為0.44（95%置信區(qū)間CI值為0.35-0.55），也就是說Sorafenib組的患者比安慰劑組患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險下降了56%。圖5-2是兩組無進(jìn)展生存的Kaplan-Merier生存曲線。

圖5-2：研究11213中經(jīng)獨立影像學(xué)證實的無進(jìn)展生存曲線

（分析人群：意向治療分析集）
 

隨機分組后3個月時，Sorafenib組患者無進(jìn)展生存率為75%（95%置信區(qū)間為70%-80%），安慰劑組無進(jìn)展生存率為43%（95%置信區(qū)間為36%-49%）。6個月時Sorafenib組患者無進(jìn)展生存率為37%（95%置信區(qū)間為29%-45%），安慰劑組無進(jìn)展生存率為17%（95%置信區(qū)間為11%-23%）

從人口統(tǒng)計學(xué)、基線期和預(yù)后指標(biāo)等方面對經(jīng)獨立影像學(xué)證實的無進(jìn)展生存進(jìn)行了分層分析。計算每一亞組中疾病進(jìn)展的危險比（Sorafenib組/安慰劑組）及其95%置信區(qū)間，危險比小于1說明Sorafenib有效。圖5-3中表明每個分析的亞組中危險比均明顯小于1。

圖5-3：研究11213中各亞組患者的無進(jìn)展生存情況

疾病進(jìn)展時間（TTP）指的是患者從參加隨機分組開始到發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或到最后一次被確定疾病尚未進(jìn)展之間的時間。經(jīng)過獨立影像學(xué)證實的中位疾病進(jìn)展時間在安慰劑組患者是84天，而在Sorafenib組患者是168天（P＜0.000001）。估計危險比（Sorafenib／安慰劑）為0.40，即Sorafenib組的患者與安慰劑組的患者相比疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低了60%。

在基線期后實際參加腫瘤評估的574例患者中，293例屬Sorafenib組，281例屬安慰劑組。對每一例患者目標(biāo)病灶大小退縮的最大值進(jìn)行了評估。圖5-4列出了患者從基線期后腫瘤縮小的最大百分比，每一例患者的數(shù)據(jù)均用圖中的一個直條表示。大多數(shù)患者病灶縮小并未達(dá)到實體腫瘤反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）中的緩解標(biāo)準(zhǔn)，但在Sorafenib組患者中有74%出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小，而安慰劑組中僅有20%。

圖5-4：研究11213中患者目標(biāo)病灶經(jīng)獨立影像學(xué)證實縮小的最大百分比

總之，從此項雙盲、安慰劑對照的研究中可明顯的反映出患者應(yīng)用Sorafenib治療的臨床意義和統(tǒng)計學(xué)中無進(jìn)展生存期明顯延長。這種結(jié)果在基線期根據(jù)不同特征所分的各亞組中都是一致的，表明Sorafenib具有廣譜的有效性。以上結(jié)果證明了Sorafenib治療晚期腎癌的有效性。

研究100391

研究100391的結(jié)果進(jìn)一步證實了Sorafenib對治療晚期腎癌患者有效。研究100391中的主要療效指標(biāo)是患者隨機分組12周后的無進(jìn)展生存率，即指隨機分組后12+3周內(nèi)疾病穩(wěn)定或緩解的患者占總?cè)虢M患者的百分比。如果患者隨機分組后15周未進(jìn)行腫瘤評估，則以下一次腫瘤評估的結(jié)果為準(zhǔn)。但是如果一直未進(jìn)行腫瘤評估的患者則認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展。表5-10總結(jié)了隨機分組后12周的無進(jìn)展生存率。

表5-10：研究100391中腎癌患者隨機分組后12周無進(jìn)展生存情況總結(jié)

隨機分組12周后，分別有50%的Sorafenib組患者（16/32）和18%的安慰劑組患者（6/33）疾病無進(jìn)展，兩組比較結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.0077）.

28例安慰劑組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（中位疾病進(jìn)展時間為7周）后改為服用Sorafenib治療。這些患者改為Sorafenib治療后至結(jié)束治療的中位時間為24周，表明在改用Sorafenib治療令病情在開始進(jìn)展后重新得到控制。

研究者還分析了無進(jìn)展生存時間，隨機分組后安慰劑組患者的無進(jìn)展生存時間為41天，Sorafenib組患者的無進(jìn)展生存時間為163天，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.0001）。治療組患者的無進(jìn)展生存Kaplan-Meier曲線見圖5-5。

圖5-5：研究100391中入組腎癌患者的無進(jìn)展生存（天）Kaplan-Meier曲線

l  肝細(xì)胞癌（研究10874）

參加研究10874的137例肝細(xì)胞癌患者中，7例患者出現(xiàn)部分緩解（PR），5例患者出現(xiàn)輕度緩解（MR），75例患者疾病穩(wěn)定，31例患者疾病進(jìn)展。中位無進(jìn)展生存期為123天，總生存期（OS）為280天，中位疾病進(jìn)展時間為129天。基線期肝功能狀態(tài)為Child-Pugh A級的患者比Child-Pugh B級的患者預(yù)后明顯較好（即疾病進(jìn)展時間、無進(jìn)展生存時間和總生存期延長）。此研究的結(jié)果表明Sorafenib對治療前肝功能較好（Child-Pugh A級）的晚期肝癌患者中度有效。