多吉美臨床前動物毒理學研究

為考察Sorafenib（甲苯磺酸鹽形式）的毒理學和毒代動力學性質，進行了全面的非臨床試驗研究（表4－6）。考慮到特定的適應癥（如癌癥患者），試驗設計主要側重于研究幸存者的MTD和發生不良反應的最低水平（LOAEL），其次是確定本品對所有毒性靶器官的明顯無效水平。

動物試驗所選擇的給藥途徑是口服，與人體給藥途徑一致。在大鼠、小鼠和犬進行了單劑量毒性/耐受性試驗。為給患者長期用藥提供數據，重復用藥毒性試驗在大鼠、小鼠和犬進行，試驗周期在大鼠為每日給藥連續6個月，在小鼠為連續服用3個月，在犬為12個月。亞急性毒性試驗在大鼠（4周和13周）和犬（4周）進行，為考察作用的可逆性和延遲效應，在治療后繼續觀察4周。在大鼠和兔進行了一系列標準的遺傳毒性試驗和胚胎－胎兒發育毒性試驗。

在上述試驗計劃之外，進一步補充了試驗數據，因為隨著對Sorafenib研究的深入，一些與毒理學有關的問題日益明顯，比如特異性靶器官（骨，牙齒和胰腺），代謝產物和雜質的毒理學性質。考慮到本品的臨床應用以及目前得到的試驗數據，無需進行某些深入研究，如長期致癌性試驗或生殖毒性試驗（生育力和圍產期/出生后試驗）。為考察人體內主要代謝產物M－2（BAY 67-3472）的終末端毒性，單獨進行了M－2的毒理學試驗（在最敏感物種－大鼠進行了致突變試驗和重復用藥毒性試驗）。根據公司化學品分類原則，在BAY43－9006（自由堿基）的合成過程中進行了常規職業安全性和危害評價；這些試驗結果列在本文中，作為非臨床試驗中與安全性有關的補充資料。

TK：毒代動力學評價

IP：腹膜內

注：上標中的所有數字參見拜耳內部試驗報告

Sorafenib的非臨床安全性資料總結如下：在多數應用較高劑量的毒理學試驗中，系統暴露量低于隨劑量成比例增加的程度，表明在物種間進行比較時，以mg/m²體表面積表示劑量比血藥濃度更為恰當。毒理學響應的定性和定量分析在雄性和雌性動物間未見顯著差異。在大鼠，小鼠和犬，短期大劑量治療有良好的耐受性。在大鼠和小鼠，依賴于暴露量的發病率和死亡率（平均死亡時間≥3周）并未出現上述特征。在犬，胃腸毒性受到劑量的限制。除了在犬發生的皮膚反應和血樣便之外，與毒性有關的臨床指征十分普通。本品對CNS機能并未產生相應作用。Sorafenib對心血管系統，尤其是對心臟復極化的影響似乎不可能在人發生在。在動物試驗中，血液學和臨床血液化學常規參數的變化并不表示有特異性器官損害發生。肝毒性的血清標志物很明顯，但并未持續升高。組織病理學觀察發現，包括肝臟，腎，淋巴網狀結締/造血系統，胃腸道，胰腺，腎上腺，生殖器官，皮膚，牙齒和骨骼在內的多個器官發生退化和再生現象。以接近或超過致死量的劑量重復給藥后，大多發生與毒理學有關的損害。發生顯著損害的閾值劑量隨療程的延長而降低。大多數形態學損害完全可逆或至少具有好轉趨勢。每日給藥持續4周或13周后，在為期4周的恢復期末期仍可觀察到少數結構性變化（如膽管增生，肝纖維化，以及對淋巴網狀結締系統的影響）。在體外和體內遺傳毒性試驗中，未見任何明顯的遺傳毒性指征。在幼犬進行的重復用藥毒性試驗結果表明，由于對骨和牙齒的結構、組成產生影響，因此不能排除本品可能對兒童和青少年具有潛在危害。重復用藥一般毒性試驗，胚胎－胎兒發育試驗和組織分布試驗結果表明，本品對男性和女性的生育力，對孕期和哺乳期婦女具有潛在危害。

人體內主要代謝產物和雜質進行了獨立的毒理學試驗，結果表明它們對整體毒性和評價來說不具有特別意義。

 

在雄性或雌性大鼠和小鼠，單次口服最高劑量為1460mg/kg的Sorafenib（相當于2000mg/kg的甲苯磺酸鹽）后仍能耐受，未見任何毒性指征(77)。在犬，單次口服120mg/kg劑量的Sorafenib溶液劑（相當于165mg/kg的甲苯磺酸鹽），以及單次口服1000mg/kg劑量的Sorafenib粉末劑（相當于1370mg/kg的甲苯磺酸鹽）均有良好的耐受性；唯一的毒性反應是嘔吐(78, 79)。在其他試驗中得到的藥代動力學數據表明，系統暴露量在較低的口服劑量就能達到飽和極限。未進行非腸道給藥（IV）單劑量毒性試驗，因為Sorafenib或Sorafenib甲苯磺酸鹽在IV溶媒中的溶解性很低。

 

在大鼠，小鼠和犬進行了Sorafenib的重復用藥毒性試驗。最初的試驗包括為考察毒理學終末端而進行的，受限的耐受性/藥代動力學試驗。

1)嚙齒動物

在大鼠每日一次連續給藥7天，高達125mg/kg的劑量仍有良好的耐受性⁽⁸⁰⁾，短期暴露幾乎未見或未見任何與臨床有關的毒性指征，盡管在一些器官和組織血液學、臨床化學和形態學發生改變。

在大鼠重復用藥毒性試驗中，給藥方式為每日一次口服給藥。在為期3個月的試驗中，在5mg/kg劑量發生死亡事件⁽⁸²⁾。在為期6個月的長期毒性試驗中⁽⁸³⁾，在Sorafenib的最高劑量（2.5mg/kg/天）未發生死亡，因此認為此劑量是大鼠長期用藥的MTD。包括肝，腎，胰腺，淋巴網狀結締/造血系統，胃腸道，腎上腺，牙齒，骨和生殖器官在內的多個組織發生依賴于劑量的退化和再生現象（程度多為最小到中度）。在大鼠不能全面評價恢復程度，因為在包括高劑量恢復組在內的兩個試驗中，較早發生死亡，且死亡率較高。在大鼠經3或6個月的治療后，形態學無效劑量水平低于10mg/kg。在長期試驗中，在最低重復用藥劑量0.1mg/kg/天，本品對牙齒具有輕度影響（牙質退化），且發生率較低。血液學和臨床化學變化并不表示有器官損害發生。在大鼠為期6個月的試驗中⁽⁸³⁾，一系列室外觀察和機能評價均未見任何神經毒性指征。在大鼠為期2周的試驗中，集中研究了Sorafenib對胰腺的影響，血清α淀粉酶升高以及胰腺的形態學變化表明，胰腺是潛在的毒性靶器官⁽⁸⁴⁾。

在小鼠連續3月每日服用一次30mg/kg劑量的Sorafenib，臨床上仍能耐受，未見任何與臨床有關的或組織病理學嚴重毒性指征⁽⁹⁶⁾。MTD為100mg/kg/天。在多個組織可見依賴于劑量的退化/再生現象；主要毒性靶器官似乎是淋巴網狀結締/造血系統，牙齒，肝，腎上腺和胃腸道（胃）。

2)非－嚙齒動物

在犬每日一次連續給藥7天的試驗中，口服高達60mg/kg劑量后有良好的耐受性⁽⁸⁶⁾，短期暴露較少或未見任何臨床毒性指征，盡管在一些器官和組織發生血液學和臨床化學參數改變和形態學變化。在犬，每日兩次給予高劑量藥物（總量達120mg/kg/天）持續7天，出現難以耐受的明顯指征（嘔吐，腹瀉，震顫和體重減輕）。

隨后在犬進行的4周試驗中，初始劑量為每日兩次，每次給予10，30或60mg/kg劑量的Sorafenib，30mg/kg bid和60mg/kg bid（每日總劑量分別為：60和120mg/kg）明顯超出MTD水平(87)。嘔吐，血樣便和體重增量減少使得上述給藥劑量難以持續1周－2周以上；因此在1周后將劑量減少到每日給藥一次。除了對胃腸道（血樣便）的影響和對皮膚的明顯作用（脫發和炎癥）以外，在犬每日1次，每次服用高達30mg/kg的劑量持續3或12個月，臨床上有良好的耐受性(89, 90)。在肝和皮膚觀察到明顯的形態學改變。經3或12個月的治療后，形態學無效水平低于10mg/kg/天。在此劑量水平觀察到肝臟（膽管增生）和皮膚（毛囊退化）的某些形態學發生變化。在犬長期毒性試驗所使用的最低劑量水平（3mg/kg/天）仍觀察到輕度皮膚反應。組織病理學觀察發現，在包括腎，淋巴網狀結締/造血系統，胃腸道，腎上腺，牙齒和骨在內的多個組織發生與劑量有關的退化和再生現象（多數為最輕到中度）。在幼犬觀察到本品對骨（股骨生長板增厚）和牙齒（牙質組成改變）的影響(88)。經4周治療后觀察到的一些作用（肝，脾和牙齒），在隨后的4周內仍不能完全恢復(87)。在犬重復用藥試驗中，臨床化學和血液學分析發現，這些主要變化表明本品對肝功能和肝結構產生影響。

 

包括各種雜質（總計2.4%）在內的Sorafenib進行了一系列標準的遺傳毒性試驗。

1)沙門氏菌/微粒體評價

Sorafenib的Ames試驗為陰性(91)。在生產過程中形成的，同時也在終產品中出現（<0.15%）的一個中間產物，Ames試驗為陽性。

2)體外細胞遺傳學試驗

體外細胞遺傳學試驗發現，僅在大鼠肝S9微粒體片段存在時出現陽性結果(92)。在體外，基因斷裂僅發生在具有明顯細胞毒性的濃度。

3)微核試驗

體內未觀察到基因斷裂作用(93)。

 

未進行Sorafenib的致癌性試驗。考慮到Sorafenib治療的患者預期壽命很短，不進行此項試驗是合理的。

 

未進行特異性生育力試驗，未進行包括母體機能在內的早期胚胎發育或出生前后（圍產期）發育試驗。在重復用藥毒性試驗中，組織病理學觀察發現Sorafenib可通過影響雄性和雌性動物的生殖器官而削弱其生育力。在為期1個月，3個月和6個月的毒性試驗中，對生殖器官的多種作用包括：在雄性大鼠，睪丸內輸精管退化和附睪精子數減少；在雌性大鼠，卵巢發育遲緩和黃體中心性壞死^(81-83)。在25mg/kg/天劑量出現明顯的，治療引起的作用。在犬進行的為期12個月的毒性試驗中，在30mg/kg/天劑量出現輸精管退化，在60mg/kg/天劑量附睪內精子數減少⁽⁹⁰⁾。

在大鼠⁽⁹⁴⁾和兔⁽⁹⁵⁾進行了發育毒性試驗。在大鼠試驗中，雌鼠在受精后第6－17天服用0，0.2，1或2.5mg/kg/天劑量的Sorafenib。在2.5mg/kg劑量組發生明顯的，治療引起的對子宮發育的影響，且受孕率降低（晚期再吸收），幸存的受精卵著床后流產率增加（晚期再吸收），從而導致平均產仔量減少，胎盤邊緣壞死和胎盤失血量增加，胎盤和胎兒重量降低。與胎兒體重降低相比，胎兒骨骼骨化遲緩，外觀和臟器畸形（外觀蒼白，無名動脈消失）以及骨骼變異（多余的第14肋骨）的發生率增加。在2.5mg/kg劑量組，常見的胎兒畸形的發生也更為頻繁。在1mg/kg劑量組，前蹄，胸骨和胸椎骨的個別骨骨化遲緩以及食道后主動脈弓畸形的發生不能排除與治療的關系。在2.5mg/kg/天劑量組觀察到母體機能數據。

在兔試驗中，雌兔在受精后第6－第20天服用0，0.3，1或3mg/kg/天劑量的Sorafenib。在3mg/kg劑量組觀察到明顯的母體反應。在0.3mg/kg和1mg/kg劑量水平，雌兔耳部可能失去知覺的發生率增加，而且不能排除這一現象與治療的關系，該試驗未確定母體系統的NOAEL值。在3mg/kg劑量觀察到本品對胚胎/胎兔發育的影響，包括再吸收，胎盤部分壞死，著床后后流產率增加，胎兒數量減少以及性別分布改變，雄性率為40%。在3mg/kg劑量，常見的胎兒畸形（主要是腎，椎骨和肋骨畸形），胸肌融合以及頸椎、前額骨骨化遲緩的發生率提高，假定這些影響與治療有關。

 

因Sorafenib在人體為口服給藥，未專門進行局部耐受性試驗。大量的Sorafenib（BAY 43－9006自由堿基）直接用于兔的皮膚和眼睛，未見任何局部刺激或損害(97, 98)。在小鼠皮膚（耳）使用后未發生任何刺激或過敏反應(99)。

 

為表征人體內主要代謝產物（M－2，BAY67－3472）的毒理學性質，單獨進行了代謝產物試驗。M－2的Ames試驗為陰性(100)。為研究其系統毒性，在大鼠進行了4周試驗，在Sorafenib的毒理學試驗中，大鼠是最敏感的物種(101)。在試驗中，每日給予1、5或25mg/kg劑量的M－2。與相同試驗條件下，口服同樣劑量的Sorafenib在4周試驗中的結果相比，代謝產物通常有良好的耐受性，臨床上較少引起病理學和形態學改變。沒有任何跡象表明人體內代謝產物M－2比母體化合物Sorafenib毒性更大，實際上，這一代謝產物的毒性低于Sorafenib。

1)潛在的毒性靶器官

在動物觀察到的多個毒理學作用可能會影響在人體進行的風險評估。本部分詳細討論了這些數據，尤其是對肝臟，腎，胃腸道，心血管系統，淋巴網狀結締/造血系統，腎上腺，生殖器官，牙齒，骨和皮膚的影響。

肝臟：犬，大鼠和小鼠口服多劑量藥物后，觀察到本品對肝臟的影響，表現為肝功能參數變化和形態學改變均與劑量有關。在犬觀察到最顯著的作用。在犬4周試驗中，與肝臟有關的酶的血清水平（特別是丙氨酸轉氨酶[ALT]，天冬氨酸轉氨酶[AST]，谷氨酸脫氫酶[GLDH]和堿性磷酸酯酶[ALP]）明顯提高⁽⁸⁷⁾。在亞慢性或長期毒性試驗中，較長時間的治療后上述標記物的血清水平未見明顯改變，且未見任何惡化癥狀。在犬進行的所有重復用藥試驗中，觀察到單核細胞壞死和膽管增生在內的組織病理學變化；在少數動物長期（12個月）服藥后發生肝硬化。用于優化系統暴露量的溶媒中含有相對大量的有機溶劑，藥物和溶媒的聯合作用可能會強化某些肝臟變化。經4周治療后，在隨后的4周內某些變化，尤其是膽管增生和纖維化未能完全恢復。在肝臟發生與毒理學有關的不良反應的最低劑量（LOAEL）或系統暴露量，在大鼠3個月試驗中是5mg/kg/天⁽⁸⁹⁾，在犬12個月試驗中是10mg/kg/天⁽⁹⁰⁾。因為在癌癥患者，按常規應監測肝功能參數，因此最有可能檢測到治療引起的任何肝功能改變。

腎：在大鼠進行的單劑量藥理學安全性試驗中，觀察到抗利尿劑作用（如排尿量減少達56%，同時鈉和氯排出量減少；同樣血液紅細胞計數，紅細胞壓積和Hb總濃度降低）。在300mg/kg的高劑量，這種作用具有統計學顯著性；此劑量下的暴露量超出每日兩次每次服用400mg Sorafenib 后在人體的暴露量。在重復用藥毒性試驗中，組織切片在顯微鏡下可見腎病指征。有時尿樣分析發現本品對腎臟的影響，但血清中腎功能改變的標志物卻不顯著。經4周治療后，在隨后的4周內一些形態學變化（在大鼠4周試驗中，在超出MTD的劑量，描述為嗜堿性腎小管管狀膨脹）并未完全恢復。這些變化表明在大鼠，僅在接近或超出MTD的劑量對腎功能的影響較為突出。引起與毒理學有關的形態學變化的LOAEL，在大鼠6個月試驗中是1mg/kg/天⁽⁸³⁾，在犬12個月試驗中是10mg/kg/天⁽⁹⁰⁾。因為在癌癥患者，按常規應監測腎毒性標記物，因此有可能檢測到任何與治療有關的腎功能變化。

包括外分泌胰腺在內的胃腸道：犬單次服用大劑量藥物后出現嘔吐。在犬重復用藥試驗中，胃腸道（嘔吐，血樣便）反應似乎受到劑量的限制。在小鼠3個月試驗中^(85），口服30，100或300mg/kg/天劑量后，胃部出現治療引起的明顯改變，包括與劑量有關的彌漫性增生和角化過度。為得到完整的毒理學資料，大劑量藥物溶于含有有機溶劑的大量溶媒中口服給藥，因此本品對胃粘膜的刺激可能屬于局部作用，而非系統反應。在重復用藥試驗中，組織病理學觀察大鼠和犬的腸道，可見輕度退化和再生性改變。在接受Sorafenib治療的癌癥患者，同樣發生胃腸不耐受性。

在大鼠和小鼠重復用藥試驗中，發現外分泌胰腺的形態學發生變化，在Sorafenib的臨床試驗中血清淀粉酶和脂肪酶水平升高。在大鼠重復用藥試驗中⁽⁸⁴⁾，以強飼法連續2周每日給予5或25mg/kg劑量的Sorafenib，專門研究了本品對這些參數可能存在的影響。結果表明Sorafenib對大鼠的外分泌胰腺具有中度作用，血清α－淀粉酶水平出現瞬時升高。在大鼠每日口服給藥，療程在2周以上的毒性試驗中，胰腺形態學在高于MTD劑量發生明顯改變；每日口服低于或等于MTD劑量的Sorafenib，連續治療1，3或6個月后，顯微鏡下觀察未見任何一致性變化^(81-83)。因為在臨床設計中需監測本品對外分泌胰腺的影響，所以本品對人體的作用不具有顯著意義。

心血管系統，心臟安全性非臨床評價（QT間隔）：在體外藥理學安全性試驗中，進行hERG檢測時出現的信號表明本品對心電圖QT間隔具有潛在影響。但是在動物，包括其物理學模型與人體相關的犬體內試驗中，根據心電圖記錄，臨床病理學或組織病理學觀察所見，未發現任何心血管毒性指征。根據上述試驗結果，Sorafenib對心血管系統，尤其是對心臟復極化的影響似乎不可能在人體發生。

淋巴網狀結締/造血系統：在重復用藥毒性試驗中，血液學和組織病理學觀察未見任何淋巴網狀結締/造血系統毒性指征。在相對較低的劑量水平，觀察到骨髓，胸腺和脾臟的形態學發生變化，以及本品對白細胞，紅細胞參數和凝血功能產生影響。在等于或高于MTD劑量，上述作用為輕到中度。這一現象與細胞毒類抗腫瘤藥物治療后產生的作用正好相反。

腎上腺：大鼠，小鼠和犬服用接近或超過MTD劑量，重復用藥后發現腎上腺形態學發生變化，包括出血和壞疽現象，最可能的原因是受影響的動物健康條件較差。

生殖系統：重復用藥毒性試驗結果表明，Sorafenib能削弱動物的繁殖能力和生育力，并對雄性和雌性動物的生殖器官產生各種不同作用，其中大鼠比小鼠或犬更為敏感。在大鼠為期4周的試驗中，典型作用包括睪丸，附睪，前列腺和精囊退化以及發育遲緩（在25mg/kg/天劑量較為明顯和顯著，臨界作用始于1mg/kg/天）⁽⁸¹⁾。在大鼠3個月試驗中⁽⁸²⁾，在雌鼠發生黃體中心性壞死和卵巢發育不良（LOAEL為5mg/kg/天）。在犬12個月試驗中⁽⁹⁰⁾，在30mg/kg/天劑量出現輸精管退化，在60mg/kg/天劑量精子數減少。大鼠⁽⁹⁴⁾和兔⁽⁹⁵⁾發育毒性試驗表明Sorafenib具有明顯的胎兒毒性（著床后流產，再吸收，骨骼發育遲緩，胎兒體重增量緩慢）。此外，本品還具有潛在的致畸性（常見的，分布廣泛的畸形，以及某一外觀和內臟畸形）。這些作用發生在遠遠低于人用臨床治療劑量的水平（大鼠的LOAEL為1mg/kg/天，兔為3mg/kg/天）。在哺乳期大鼠進行的組織分布試驗中，乳汁中含有高濃度的Sorafenib及其代謝產物（乳汁/血漿水平之比約為5）。因為在動物試驗中觀察到生殖毒性，Sorafenib不宜用于孕期婦女。建議患者在治療時應采取措施避免受孕，建議哺乳期婦女在服用Sorafenib時不宜母乳喂養。

骨，牙齒：幼犬多次服用本品后，骨和牙齒的發育發生多種變化，包括股骨生長板不規則增厚（LOAEL為30mg/kg/天），此生長板附近骨髓細胞減少（LOAEL為10 mg/kg/天），以及牙質組分改變（LOAEL為30 mg/kg/天）。因為試驗中使用的是幼年和發育期動物，另外在老年犬進行了試驗，評價本品對不同發育階段的作用⁽⁸⁸⁾。成年犬連續4周內每日服用60 mg/kg劑量的Sorafenib。與以前在幼犬進行的試驗相比，在成年犬未見股骨或牙齒形態學發生與治療有關的改變。在大鼠和小鼠，觀察到本品對牙齒的明顯作用，包括牙質組分改變。在嚙齒動物得到的數據很難外推到人，因為與人類相反，小鼠和大鼠的牙齒，特別是門牙終生都在生長。但是，可以得出結論：本品對兒童或青少年的骨骼和牙齒具有潛在危害。

皮膚：在犬重復用藥試驗中，在開始服藥后的第4－8周，皮膚開始出現明顯損害，并伴有脫發和炎癥。在犬12個月毒性試驗⁽⁹⁰⁾中，在10mg/kg/天劑量出現輕度脫發，而在30或60mg/kg/天劑量頭發幾乎完全脫落，脫發還伴有軀干和腋窩部位皮膚發紅。在出現明顯反應的動物，顯微鏡下觀察其皮膚斷面，可見皮炎和毛囊萎縮/退化，常伴有外周毛囊炎，偶有棘皮癥。在犬12個月試驗中發生意外死亡事件，原因可能是皮膚的正常保護功能受到干擾，從而間接引起全身性感染。在服用3mg/kg/天劑量Sorafenib的雄性犬，也觀察到極輕微的皮炎和輕度禿頭癥/毛囊退化。在大鼠或小鼠未見類似變化。尚不清楚在犬觀察到的皮膚反應與人體數據是否具有相關性（如手－足皮膚反應）。

在動物重復用藥試驗中，毒理學主要終末端，以及能引起毒理學有關作用的（如LOAEL），以mg/kg/天和mg/m²/天表示的最低劑量數據匯總在表4－7。相應的穩態血藥濃度（AUC）列在表4－8。因為Sorafenib與血漿蛋白高度結合，且與物種有關（未結合部分：小鼠和大鼠為0.5%，犬0.9%，人0.5%），血藥濃度總量以及未結合部分濃度均列在表中。

比較各動物在重復用藥毒性試驗中的數據發現，小鼠對于所有毒理學終點最不敏感。對于死亡率和其他多數毒理學參數，大鼠比犬更為敏感。長時間服用接近或超過致死量的藥物后觀察到很多反應，因此至少可以部分歸因于動物的身體狀況較差。一些數據對于某一物種來說更為顯著或具有特異性。例如，對皮膚的作用僅在犬發生；血液學作用以及對生殖器官的損害在大鼠更為突出；與其他物種相比，在較低的系統暴露量，本品對犬肝臟的作用較為廣泛。

在臨床試驗中，癌癥患者連續每日口服400mg bid劑量的Sorafenib（對于60kg體重的患者，相當于13.3mg/kg/天或500mg/m²/天）后，Sorafenib的總血藥濃度均值約為130mg.h/L（AUC_0－24h），穩態Cmax約為7.7mg/L。在人體服用400mg bid劑量的Sorafenib后，血漿中Sorafenib未結合部分的濃度以AUC_{0－24h,未結合}計約為0.65 mg.h/L。在動物亞慢性或長期毒性試驗中，能觀察到顯著毒性的劑量水平以及Sorafenib相應的血藥濃度均低于癌癥患者服用推薦劑量400mg bid后的水平。

LFT＝肝功能檢查

LOAEL＝能觀察到不良反應的最低水平

NAD＝在考察的最高劑量，未見與毒理學有關的異常現象

（） 臨界效應，發生率和/或嚴重程度較低

a 劑量范圍：0.1，1，2.5，5，25，125 mg/kg/天

b 劑量范圍：30，100，300 mg/kg/天

c 劑量范圍：3，10，30，60mg/kg/天

d 小鼠：1mg/kg＝3mg/m²；大鼠：1mg/kg＝6mg/m²；犬：1mg/kg＝20mg/m²；

 

CNS=中樞神經系統

GI＝胃腸

LFT＝肝功能檢查

LOAEL＝能觀察到不良反應的最低水平

> 在考察的最高劑量，未見與毒理學有關的異常現象

() 臨界效應，發生率和/或嚴重程度較低

a 劑量范圍：0.1，1，2.5，5，25，125 mg/kg/天；暴露量數據來源于4周和6周試驗，在雄性與雌性動物取均值

b 劑量范圍：30，100，300 mg/kg/天

c 劑量范圍：3，10，30，60mg/kg/天；暴露量數據來源于12個月試驗，在雄性與雌性動物取均值

d 未結合部分在小鼠為0.5%，在大鼠為0.5%，在犬為0.9%

 

Sorafenib的非臨床安全性數據總結如下：

·  在多數應用高劑量的毒性試驗中，系統暴露量低于隨劑量成比例增長的水平，表明在各物種間進行比較時，以mg/m²體表面積來表示劑量可能比血藥濃度更為合適。

·  對雄性和雌性動物的毒理學響應進行定性或定量分析，二者未見重要差異。

·  在大鼠，小鼠和犬，短期高劑量治療在臨床上有良好的耐受性。

·  與暴露量有關的發病率和死亡率（平均死亡時間≥3周）在大鼠和小鼠未見之前所述的物種間差異。在犬，胃腸毒性受到劑量的限制，除了皮膚反應和血樣便之外，毒性臨床指征并不明顯。

·  未見本品對CNS功能產生相應作用。

·  Sorafenib對心血管系統，尤其是對心臟復極化的影響似乎不可能在人體發生。

·  在動物試驗中，血液學和血液臨床化學常規參數的改變并非總是代表發生特異性器官損害。肝毒性標記物在血清中十分明顯，但并未持續升高。

· 組織病理學觀察發現，包括肝，腎，淋巴網狀結締/造血系統，胃腸道，胰腺，腎上腺，生殖器官，皮膚，牙齒和骨在內的多個器官系統發生退化和再生現象。在重復用藥試驗中，與毒理學有關的損害多數發生在接近或超過致死量的劑量水平。發生顯著損害的閾劑量隨暴露時間的延長而下降。大多數形態學損害完全可逆或至少趨向于恢復。在恢復期結束時，僅可見少數結構變化（如膽管增生，肝纖維化和對淋巴網狀結締組織的影響）。

·  在體外和體內遺傳毒性試驗中未見任何遺傳毒性指征。

·  根據幼犬重復用藥毒性試驗結果，因本品可影響骨和牙齒的結構及組成，因此不能排除本品對兒童和青少年具有潛在危害。

·  重復用藥一般毒性試驗，胚胎－胎兒發育試驗和組織分布試驗結果表明，在人體，本品對生育以及孕期和哺乳期婦女具有一定危害。

在單獨進行的毒理學試驗中，人體內主要代謝產物和雜質對于整體毒理學資料來說無關緊要。

在動物亞慢性或長期服用Sorafenib（及相應的血藥濃度）試驗中觀察到的多數毒性反應，與癌癥患者服用推薦劑量每日兩次，每次400mg后的結果相似。因此不能排除患者服用本品后的風險性；但是1300例以上的患者已經服用Sorafenib單一制劑，而且多數患者長期服用Sorafenib是安全的。