2005年臨床醫學進展回顧：肝臟病學

 

 

                 首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心     賈繼東

 

     賈繼東

    醫學博士,主任醫師,教授,博士生導師。現任首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心主任、首都醫科大學消化病學系副主任、北京市消化疾病中心副主任。兼任中華醫學會肝病學分會副主任委員、中國中西醫結合學會肝病專業委員會副主任委員、中國醫師協會消化醫師分會執行委員,《中華肝臟病雜志》副主編,J Gastroenterol Hepatol雜志編委,亞太地區肝病學會(APASL)、歐洲肝病學會(EASL)會員及美國肝病學會 (AASLD)會員。

 

    乙型肝炎抗病毒治療進展

 

     2005年我國食品與藥品監督管理局先后批準聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN α-2a)和阿德福韋及恩替卡韋在我國上市治療慢性乙型肝炎,為臨床醫生提供了更多選擇。

 

     國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,慢性乙肝病人接受PEG-IFN α-2a 180 μg注射48周并停藥隨訪24周,HBeAg血清學轉換率為32%。

 

     阿德福韋治療HBeAg陰性乙肝的長期臨床資料顯示,治療96周時71%病人和144周時79%病人的HBV DNA水平低于1000拷貝/ml,144周后5.9%的病人發現有rtN236T和rtA181V耐藥突變。

 

     國際多中心Ⅲ期臨床試驗結果也顯示,對于HBeAg陽性和陰性病人,恩替卡韋治療48周時的組織學改善率分別為72%和70%,HBV DNA陰轉率分別為69%和91%。對于拉米夫定治療失效的HBeAg陽性病人,恩替卡韋治療使血清HBV DNA下降5.14 log,ALT復常率為75%,組織學改善率為55%,HBeAg血清轉換率為8%。治療48周時對恩替卡韋的耐藥變異發生率低(5.8%),且耐藥基因變異僅見于已經發生對拉米夫定耐藥的病人。

 

     替比夫定是另一種新的抗乙肝病毒藥物,但目前尚未被批準上市。在2005年11月美國肝病學會(AASLD)年會上報告的替比夫定Ⅲ期臨床研究結果顯示,治療1年對于HBeAg陽性和陰性病人的HBV DNA均有強有力的抑制作用(分別比基線值下降6.4 log和5.2 log ), 耐藥率較低(3%和2%)。

 

     亞太肝病學會(APASL)發表了2005年版乙型肝炎處理共識,再次強調了抗乙肝病毒治療的重要性,并將聚乙二醇干擾素α-2a及阿德福韋增列為抗乙肝病毒藥物。中華醫學會肝病學分會和感染病學分會組織全國有關專家學者,歷時1年多,經過反復討論和大范圍內征求意見,發布了《慢性乙肝防治指南》。這部指南遵循循證醫學原則,充分吸收國內外最新研究成果,突出科學性、先進性和實用性,對慢性乙肝的病毒學、流行病學、自然病程、預防及治療作了較為簡明而不失詳實的介紹。針對過去的認識誤區,特別是現實中對乙肝的恐懼和對乙肝病人的歧視,進行了有針對性的解釋和澄清。強調規范、系統的抗病毒治療是關鍵。《中華內科雜志》、《中華肝臟病雜志》、《中華傳染病雜志》及《中國醫學論壇報》等多家專業報刊都予以全文發表或深度報道。這部指南對于規范和指導慢性乙肝的預防、臨床診斷和治療無疑會起到積極推動作用。

 

    丙型肝炎治療進展

 

     到目前為止,普通干擾素和聚乙二醇干擾素α仍然是抗丙肝病毒的核心藥物,與口服利巴韋林聯合治療仍是標準治療。Albuferon是一種重組干擾素與人血清白蛋白的融合蛋白,Ⅱ期臨床試驗顯示,Albuferon與利巴韋林合用對那些曾用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林無應答的病人有一定療效。2005年AASLD年會上國外學者報告了口服制劑蛋白酶抑制劑SCH503034的初步臨床療效,預計在不久的將來可用于進行Ⅱ期臨床試驗。

 

    肝纖維化和肝硬化的診斷和治療進展

 

     肝纖維化和肝硬化的無創診斷一直是人們關注的問題。法國學者報告,利用一種基于瞬時彈性圖的新型無創性專用超聲儀(Fibroscan),對327例慢性丙肝患者進行了肝纖維化評估。結果顯示,肝臟硬度指標(Liver Stiffness Measurement,LSM)與肝纖維化程度有很好相關性[ROC曲線下面積=0.79,F≥3和F=4時則分別為0.91和0.97(0.93-1)]。他們認為,通過實時彈性圖無創性評價肝臟僵硬度是發現慢性丙肝患者明顯纖維化或肝硬化的可靠工具(見圖1,2)。對于乙肝或其他肝病患者的肝纖維化Fibroscan是否也能正確診斷值得研究。

 

     除病因治療外,目前對于肝硬化的治療仍主要是針對各種并發癥,因此必須從患者的整體利益出發,制訂系統的觀察隨訪計劃,合理選擇各種治療方法。2005年AASLD發表了經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)臨床應用指南,強調TIPS只能由有經驗的介入放射學醫師或經特殊培訓的內科醫師實施,并應該監測成功率及并發癥發生率;要由胃腸/肝病科醫師、介入放射科醫師(必要時還應包括移植科醫師)組成的小組來決定病人是否適合TIPS。該指南認為,對于僅發生過1次食管靜脈曲張破裂出血的病人,不能用TIPS預防再出血,TIPS應僅用于那些藥物和內鏡療法預防無效的病人。對于靜脈曲張但從未出血的病人,用TIPS預防出血是禁忌的,因為其能增加并發癥及死亡率。TIPS可用于不能耐受反復大量放腹水的難治性腹水病人。TIPS也能有效控制肝性胸水,但僅適用于通過使用利尿劑及限制鈉鹽攝入仍不能控制的病人。不推薦用來治療肝腎綜合征(HRS)。中等程度的Budd-Chiari 綜合征患者適合接受TIPS治療,癥狀較輕者應該接受藥物治療,而癥狀嚴重或有急性肝衰竭的病人最好接受肝移植。

 

    急性肝衰竭

 

     2005年AASLD發表了一篇關于急性肝衰竭的文章,因其對治療方法選擇的推薦意見多缺乏高質量的臨床研究結果支持,許多推薦意見只是專家“共識”,所以盡管其形式與臨床指南相同,但被稱為position paper, 亦即“診療現狀”或“專家觀點”。該文章所采用的急性肝衰竭定義為:既往無肝硬化者在26周內出現肝功能惡化而導致的凝血功能障礙(國際標準化比值≥1.5)及任何程度的意識改變(腦病)。

 

     值得注意的是,對于肝豆狀核變性、垂直感染HBV或自身免疫性肝炎病人,如果其疾病是在26周以內發現的,即使有肝硬化,也可包括在急性肝衰竭內,這與我國的急性重型肝炎概念不同,這幾種情況在我國2000年發表的《病毒性肝炎防治方案》中被歸屬于“慢性重型肝炎”,亞太地區的專家則多將其稱為“慢加急”肝衰竭。

 

     關于急性肝衰竭的治療,他們強調應在盡可能明確病因的基礎上給予相應病因治療,但嚴密監測病情并給予對癥支持治療仍然是目前最主要的治療,其中對循環系統、凝血系統及顱內壓的監測和處理十分重要。他們認為,現有的肝臟支持系統用于急性肝衰竭治療的前景尚不明朗,除臨床試驗外不推薦應用,此與我國文獻廣泛報道人工肝療效較好有明顯不同。據悉,我國學者也正在醞釀編寫有關肝衰竭的診斷和治療指南。

 

    原發性肝癌

 

     原發性肝細胞癌(HCC)的早期診斷,特別是肝硬化基礎上出現小的結節性病變的鑒別診斷一直是困擾臨床醫師的實際問題。AASLD 2005年發表的HCC診療指南推薦,每6~12個月應用超聲和AFP篩查:(1)如果超聲發現小于1 cm的結節,應每3~6個月復查超聲,如果2年內沒有進展,病人可恢復至常規監測。(2)如超聲發現結節在1~2 cm之間,應行CT或MRI多期掃描,如果兩者均有典型的HCC表現(例如在門脈/靜脈表現為高血流動力學消失)則應接受HCC治療;如果不典型,則應行活組織檢查。(3)如果最初發現結節大于2 cm,同時一種影像學檢查有典型的HCC特征或AFP>200 ng/ml, 則不必進行活組織檢查;但是如果影像學動態變化不典型,或在沒有肝硬化的肝臟上發現結節,則應行活組織檢查。(4)如果活組織檢查未發現HCC,則每3~6個月行超聲或CT檢查直到結節消失或者長大,或出現HCC特征;如果病變增大但仍不是典型的HCC,建議重新進行活組織檢查。

 

     手術切除、局部消融治療[經皮酒精注射(PEI)/射頻(RF)、微波、冷凍等]、肝移植和放射介入治療仍是HCC主要治療手段,其中沒有“最好”,只有“最適”。該指南也強調應依據肝臟腫瘤的大小、部位、有無肝內外浸潤和轉移,肝臟功能儲備和全身情況進行綜合考慮,權衡各種療法的利弊后作出決定:(1)對于單個病灶病人,如果肝功能儲備良好、膽紅素正常和肝靜脈壓力梯度<10 mmHg,建議手術切除;不推薦在切除術前或術后行輔助治療。(2)符合米蘭標準的HCC病人(單發腫瘤直徑≤5 cm或多發腫瘤不超過3個、且直徑<3 cm),可行肝移植術;不推薦其他擴大的標準。(3)對于無法手術切除者或作為肝移植前的過渡,可采用局部消融治療。(4)腫瘤<2 cm時酒精注射和射頻消融同等有效,對于更大的腫瘤,前者療效不如后者。(5)對于無法手術切除、但尚未侵犯血管或發生肝外轉移的大肝癌或多中心發生的肝癌,推薦經導管動脈內化療栓塞術(TACE)。(6)不推薦他莫昔芬、抗雄激素藥物、奧曲肽或肝動脈結扎/栓塞治療。(7)除了臨床試驗外,不推薦放射性釔標記的的玻璃珠、放射性碘油標記或免疫療法作為進展期HCC的標準療法。(8)不推薦全身或選擇性經動脈化療。應當注意,AASLD指南所依據的主要是西方國家的資料(特別是歐洲經驗),是否完全適合我國患者,尚需通過臨床試驗來進一步驗證。

 

    肝移植術

 

     目前,肝移植仍是治療嚴重肝衰竭和終末期肝病的最有效方法。近年來,肝移植在我國發展很快,在一些大的肝移植中心,手術技巧已經比較完善,而采用長期小劑量乙肝免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定聯合預防術后乙肝病毒再感染也取得了很好效果。建立符合國際規范的由內、外、麻醉和ICU等多學科人員組成的肝移植專業團隊是一項戰略性任務,也是一項基礎性工作。嚴格掌握適應證,合理選擇手術的最佳時機,提高圍手術期管理(特別是多學科聯合處理各種術后并發癥)及建立長期隨訪機制是進一步提高我國肝移植臨床水平的關鍵所在。

 

     2005年AASLD發表了肝移植病人評價指南,認為肝硬化病人出現肝功能衰竭的證據(CTP評分≥7且MELD評分≥10)或首次出現嚴重并發癥時(如腹水、曲張靜脈出血、肝性腦病),即應推薦肝移植。對于爆發性肝衰竭病人應盡早考慮,一旦發現病人自發性恢復可能性不大,應盡快實施肝移植。對于HCC的肝移植指征仍為米蘭標準(見前);因膽管癌肝移植術后復發率很高,故不推薦為常規治療手段,應限于良好設計的臨床試驗。