首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心     賈繼東

 

     賈繼東

    醫(yī)學(xué)博士,主任醫(yī)師,教授,博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病研究中心主任、首都醫(yī)科大學(xué)消化病學(xué)系副主任、北京市消化疾病中心副主任。兼任中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會副主任委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會執(zhí)行委員,《中華肝臟病雜志》副主編,J Gastroenterol Hepatol雜志編委,亞太地區(qū)肝病學(xué)會(APASL)、歐洲肝病學(xué)會(EASL)會員及美國肝病學(xué)會 (AASLD)會員。

 

    乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展

 

     2005年我國食品與藥品監(jiān)督管理局先后批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN α-2a)和阿德福韋及恩替卡韋在我國上市治療慢性乙型肝炎,為臨床醫(yī)生提供了更多選擇。

 

     國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,慢性乙肝病人接受PEG-IFN α-2a 180 μg注射48周并停藥隨訪24周,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%。

 

     阿德福韋治療HBeAg陰性乙肝的長期臨床資料顯示,治療96周時71%病人和144周時79%病人的HBV DNA水平低于1000拷貝/ml,144周后5.9%的病人發(fā)現(xiàn)有rtN236T和rtA181V耐藥突變。

 

     國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示,對于HBeAg陽性和陰性病人,恩替卡韋治療48周時的組織學(xué)改善率分別為72%和70%,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為69%和91%。對于拉米夫定治療失效的HBeAg陽性病人,恩替卡韋治療使血清HBV DNA下降5.14 log,ALT復(fù)常率為75%,組織學(xué)改善率為55%,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為8%。治療48周時對恩替卡韋的耐藥變異發(fā)生率低(5.8%),且耐藥基因變異僅見于已經(jīng)發(fā)生對拉米夫定耐藥的病人。

 

     替比夫定是另一種新的抗乙肝病毒藥物,但目前尚未被批準(zhǔn)上市。在2005年11月美國肝病學(xué)會(AASLD)年會上報告的替比夫定Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示,治療1年對于HBeAg陽性和陰性病人的HBV DNA均有強(qiáng)有力的抑制作用(分別比基線值下降6.4 log和5.2 log ), 耐藥率較低(3%和2%)。

 

     亞太肝病學(xué)會(APASL)發(fā)表了2005年版乙型肝炎處理共識,再次強(qiáng)調(diào)了抗乙肝病毒治療的重要性,并將聚乙二醇干擾素α-2a及阿德福韋增列為抗乙肝病毒藥物。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會組織全國有關(guān)專家學(xué)者,歷時1年多,經(jīng)過反復(fù)討論和大范圍內(nèi)征求意見,發(fā)布了《慢性乙肝防治指南》。這部指南遵循循證醫(yī)學(xué)原則,充分吸收國內(nèi)外最新研究成果,突出科學(xué)性、先進(jìn)性和實(shí)用性,對慢性乙肝的病毒學(xué)、流行病學(xué)、自然病程、預(yù)防及治療作了較為簡明而不失詳實(shí)的介紹。針對過去的認(rèn)識誤區(qū),特別是現(xiàn)實(shí)中對乙肝的恐懼和對乙肝病人的歧視,進(jìn)行了有針對性的解釋和澄清。強(qiáng)調(diào)規(guī)范、系統(tǒng)的抗病毒治療是關(guān)鍵。《中華內(nèi)科雜志》、《中華肝臟病雜志》、《中華傳染病雜志》及《中國醫(yī)學(xué)論壇報》等多家專業(yè)報刊都予以全文發(fā)表或深度報道。這部指南對于規(guī)范和指導(dǎo)慢性乙肝的預(yù)防、臨床診斷和治療無疑會起到積極推動作用。

 

    丙型肝炎治療進(jìn)展

 

     到目前為止,普通干擾素和聚乙二醇干擾素α仍然是抗丙肝病毒的核心藥物,與口服利巴韋林聯(lián)合治療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療。Albuferon是一種重組干擾素與人血清白蛋白的融合蛋白,Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,Albuferon與利巴韋林合用對那些曾用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林無應(yīng)答的病人有一定療效。2005年AASLD年會上國外學(xué)者報告了口服制劑蛋白酶抑制劑SCH503034的初步臨床療效,預(yù)計(jì)在不久的將來可用于進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

 

    肝纖維化和肝硬化的診斷和治療進(jìn)展

 

     肝纖維化和肝硬化的無創(chuàng)診斷一直是人們關(guān)注的問題。法國學(xué)者報告,利用一種基于瞬時彈性圖的新型無創(chuàng)性專用超聲儀(Fibroscan),對327例慢性丙肝患者進(jìn)行了肝纖維化評估。結(jié)果顯示,肝臟硬度指標(biāo)(Liver Stiffness Measurement,LSM)與肝纖維化程度有很好相關(guān)性[ROC曲線下面積=0.79,F≥3和F=4時則分別為0.91和0.97(0.93-1)]。他們認(rèn)為,通過實(shí)時彈性圖無創(chuàng)性評價肝臟僵硬度是發(fā)現(xiàn)慢性丙肝患者明顯纖維化或肝硬化的可靠工具(見圖1,2)。對于乙肝或其他肝病患者的肝纖維化Fibroscan是否也能正確診斷值得研究。

 

     除病因治療外,目前對于肝硬化的治療仍主要是針對各種并發(fā)癥,因此必須從患者的整體利益出發(fā),制訂系統(tǒng)的觀察隨訪計(jì)劃,合理選擇各種治療方法。2005年AASLD發(fā)表了經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)臨床應(yīng)用指南,強(qiáng)調(diào)TIPS只能由有經(jīng)驗(yàn)的介入放射學(xué)醫(yī)師或經(jīng)特殊培訓(xùn)的內(nèi)科醫(yī)師實(shí)施,并應(yīng)該監(jiān)測成功率及并發(fā)癥發(fā)生率;要由胃腸/肝病科醫(yī)師、介入放射科醫(yī)師(必要時還應(yīng)包括移植科醫(yī)師)組成的小組來決定病人是否適合TIPS。該指南認(rèn)為,對于僅發(fā)生過1次食管靜脈曲張破裂出血的病人,不能用TIPS預(yù)防再出血,TIPS應(yīng)僅用于那些藥物和內(nèi)鏡療法預(yù)防無效的病人。對于靜脈曲張但從未出血的病人,用TIPS預(yù)防出血是禁忌的,因?yàn)槠淠茉黾硬�發(fā)癥及死亡率。TIPS可用于不能耐受反復(fù)大量放腹水的難治性腹水病人。TIPS也能有效控制肝性胸水,但僅適用于通過使用利尿劑及限制鈉鹽攝入仍不能控制的病人。不推薦用來治療肝腎綜合征(HRS)。中等程度的Budd-Chiari 綜合征患者適合接受TIPS治療,癥狀較輕者應(yīng)該接受藥物治療,而癥狀嚴(yán)重或有急性肝衰竭的病人最好接受肝移植。

 

    急性肝衰竭

 

     2005年AASLD發(fā)表了一篇關(guān)于急性肝衰竭的文章,因其對治療方法選擇的推薦意見多缺乏高質(zhì)量的臨床研究結(jié)果支持,許多推薦意見只是專家“共識”,所以盡管其形式與臨床指南相同,但被稱為position paper, 亦即“診療現(xiàn)狀”或“專家觀點(diǎn)”。該文章所采用的急性肝衰竭定義為:既往無肝硬化者在26周內(nèi)出現(xiàn)肝功能惡化而導(dǎo)致的凝血功能障礙(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5)及任何程度的意識改變(腦病)。

 

     值得注意的是,對于肝豆?fàn)詈俗冃浴⒋怪备腥綡BV或自身免疫性肝炎病人,如果其疾病是在26周以內(nèi)發(fā)現(xiàn)的,即使有肝硬化,也可包括在急性肝衰竭內(nèi),這與我國的急性重型肝炎概念不同,這幾種情況在我國2000年發(fā)表的《病毒性肝炎防治方案》中被歸屬于“慢性重型肝炎”,亞太地區(qū)的專家則多將其稱為“慢加急”肝衰竭。

 

     關(guān)于急性肝衰竭的治療,他們強(qiáng)調(diào)應(yīng)在盡可能明確病因的基礎(chǔ)上給予相應(yīng)病因治療,但嚴(yán)密監(jiān)測病情并給予對癥支持治療仍然是目前最主要的治療,其中對循環(huán)系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)及顱內(nèi)壓的監(jiān)測和處理十分重要。他們認(rèn)為,現(xiàn)有的肝臟支持系統(tǒng)用于急性肝衰竭治療的前景尚不明朗,除臨床試驗(yàn)外不推薦應(yīng)用,此與我國文獻(xiàn)廣泛報道人工肝療效較好有明顯不同。據(jù)悉,我國學(xué)者也正在醞釀編寫有關(guān)肝衰竭的診斷和治療指南。

 

    原發(fā)性肝癌

 

     原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的早期診斷,特別是肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)小的結(jié)節(jié)性病變的鑒別診斷一直是困擾臨床醫(yī)師的實(shí)際問題。AASLD 2005年發(fā)表的HCC診療指南推薦,每6~12個月應(yīng)用超聲和AFP篩查:(1)如果超聲發(fā)現(xiàn)小于1 cm的結(jié)節(jié),應(yīng)每3~6個月復(fù)查超聲,如果2年內(nèi)沒有進(jìn)展,病人可恢復(fù)至常規(guī)監(jiān)測。(2)如超聲發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)在1~2 cm之間,應(yīng)行CT或MRI多期掃描,如果兩者均有典型的HCC表現(xiàn)(例如在門脈/靜脈表現(xiàn)為高血流動力學(xué)消失)則應(yīng)接受HCC治療;如果不典型,則應(yīng)行活組織檢查。(3)如果最初發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)大于2 cm,同時一種影像學(xué)檢查有典型的HCC特征或AFP>200 ng/ml, 則不必進(jìn)行活組織檢查;但是如果影像學(xué)動態(tài)變化不典型,或在沒有肝硬化的肝臟上發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié),則應(yīng)行活組織檢查。(4)如果活組織檢查未發(fā)現(xiàn)HCC,則每3~6個月行超聲或CT檢查直到結(jié)節(jié)消失或者長大,或出現(xiàn)HCC特征;如果病變增大但仍不是典型的HCC,建議重新進(jìn)行活組織檢查。

 

     手術(shù)切除、局部消融治療[經(jīng)皮酒精注射(PEI)/射頻(RF)、微波、冷凍等]、肝移植和放射介入治療仍是HCC主要治療手段,其中沒有“最好”,只有“最適”。該指南也強(qiáng)調(diào)應(yīng)依據(jù)肝臟腫瘤的大小、部位、有無肝內(nèi)外浸潤和轉(zhuǎn)移,肝臟功能儲備和全身情況進(jìn)行綜合考慮,權(quán)衡各種療法的利弊后作出決定:(1)對于單個病灶病人,如果肝功能儲備良好、膽紅素正常和肝靜脈壓力梯度<10 mmHg,建議手術(shù)切除;不推薦在切除術(shù)前或術(shù)后行輔助治療。(2)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC病人(單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm或多發(fā)腫瘤不超過3個、且直徑<3 cm),可行肝移植術(shù);不推薦其他擴(kuò)大的標(biāo)準(zhǔn)。(3)對于無法手術(shù)切除者或作為肝移植前的過渡,可采用局部消融治療。(4)腫瘤<2 cm時酒精注射和射頻消融同等有效,對于更大的腫瘤,前者療效不如后者。(5)對于無法手術(shù)切除、但尚未侵犯血管或發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的大肝癌或多中心發(fā)生的肝癌,推薦經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療栓塞術(shù)(TACE)。(6)不推薦他莫昔芬、抗雄激素藥物、奧曲肽或肝動脈結(jié)扎/栓塞治療。(7)除了臨床試驗(yàn)外,不推薦放射性釔標(biāo)記的的玻璃珠、放射性碘油標(biāo)記或免疫療法作為進(jìn)展期HCC的標(biāo)準(zhǔn)療法。(8)不推薦全身或選擇性經(jīng)動脈化療。應(yīng)當(dāng)注意,AASLD指南所依據(jù)的主要是西方國家的資料(特別是歐洲經(jīng)驗(yàn)),是否完全適合我國患者,尚需通過臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

 

    肝移植術(shù)

 

     目前,肝移植仍是治療嚴(yán)重肝衰竭和終末期肝病的最有效方法。近年來,肝移植在我國發(fā)展很快,在一些大的肝移植中心,手術(shù)技巧已經(jīng)比較完善,而采用長期小劑量乙肝免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定聯(lián)合預(yù)防術(shù)后乙肝病毒再感染也取得了很好效果。建立符合國際規(guī)范的由內(nèi)、外、麻醉和ICU等多學(xué)科人員組成的肝移植專業(yè)團(tuán)隊(duì)是一項(xiàng)戰(zhàn)略性任務(wù),也是一項(xiàng)基礎(chǔ)性工作。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,合理選擇手術(shù)的最佳時機(jī),提高圍手術(shù)期管理(特別是多學(xué)科聯(lián)合處理各種術(shù)后并發(fā)癥)及建立長期隨訪機(jī)制是進(jìn)一步提高我國肝移植臨床水平的關(guān)鍵所在。

 

     2005年AASLD發(fā)表了肝移植病人評價指南,認(rèn)為肝硬化病人出現(xiàn)肝功能衰竭的證據(jù)(CTP評分≥7且MELD評分≥10)或首次出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(如腹水、曲張靜脈出血、肝性腦病),即應(yīng)推薦肝移植。對于爆發(fā)性肝衰竭病人應(yīng)盡早考慮,一旦發(fā)現(xiàn)病人自發(fā)性恢復(fù)可能性不大,應(yīng)盡快實(shí)施肝移植。對于HCC的肝移植指征仍為米蘭標(biāo)準(zhǔn)(見前);因膽管癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率很高,故不推薦為常規(guī)治療手段,應(yīng)限于良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。