阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥患者的最新進展

 

　　拉米夫定于1999年成功在中國上市，是第一個被批準用于治療慢性乙型肝炎的核苷類似物，它的出現曾經給無數的乙型肝炎患者帶來希望，但隨著用藥時間的延長，耐藥性的產生又讓許多患者望而怯步。其實核苷類似物耐藥的產生由來已久。既往發現HIV抗病毒治療時耐藥性的發生頻率遠遠高于HBV，而隨著近年來一種新的核苷類似物——阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）的出現，乙肝病毒產生拉米夫定耐藥變異的問題得到了很好的解決。這也為廣大接受拉米夫定治療的患者解除了后顧之憂。本文就近年來阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的情況作一簡要總結。

　　阿德福韋酯也是一個核苷酸類似物，是阿德福韋的前體藥物，其作用機理是通過直接抑制DNA多聚酶和鏈終止作用來抑制HBV復制，但由于其作用于DNA多聚酶的不同靶點，因此其抗病毒作用位點不同于拉米夫定，這也是阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥的理論基礎。

　　體外研究的結果

　　對拉米夫定耐藥的HBV突變株仍對阿德福韋酯敏感

　　我們知道，拉米夫定耐藥與HBV聚合酶YMDD密碼子中M204V或I突變有關，經常還伴隨著L180M的突變。利用重組的HBV聚合酶進行的體外酶分析結果表明，與HBV野毒株相比，M204V和M204I突變均對拉米夫定產生耐藥，其抑制常數分別增加20倍和8倍。L180M＋M204V聯合突變對拉米夫定的敏感性下降了25倍。但YMDD變異株對阿德福韋仍然敏感，與野毒株相比，抑制常數的增加少于2.3倍。利用包含有與HBV M204V、M204I和L180M＋M204V相應位點變異的DHBV聚合酶進行的體外酶分析也表明，這些突變對阿德福韋無交叉耐藥2。

　　在具有病毒復制的細胞模型中，包括有拉米夫定耐藥突變M204V、M204I或L180M＋M204V的HBV對拉米夫定的敏感性較野毒株下降約100～10000倍。在幾種細胞培養模型中，阿德福韋對這些HBV突變株的敏感性下降不超過8.4倍3～11。

　　臨床研究的結果

　　阿德福韋酯可有效治療對拉米夫定耐藥的乙肝病毒感染

　　2000年Perrillo等最早報道將阿德福韋酯用于治療拉米夫定耐藥患者，報告了5例慢性乙型肝炎患者在應用拉米夫定9～15個月后產生耐藥。其中4例是在肝移植后發生，另外1例為肝硬化患者。所有患者均經過測序證實在P基因存在拉米夫定耐藥變異。患者均接受了阿德福韋酯治療，劑量從5mg/天至30mg/天，治療后其中4例HBV-DNA水平較治療前下降2～4log10拷貝/ml，另外1例HBV-DNA轉為陰性（Q-PCR檢測）。病毒下降的同時肝功能也逐漸趨于正常。在阿德福韋酯治療期間（平均治療13個月，范圍11～15個月）HBV-DNA受到持續抑制。腎功能有輕微的改變，但不需要停藥。該研究首次在臨床上發現阿德福韋酯可有效治療對拉米夫定耐藥的乙肝病毒感染。

　　最早有關阿德福韋酯用于治療拉米夫定耐藥的臨床試驗是在HIV和HBV混合感染者中進行的。Benhamou等進行的研究包括了35例HIV-1/HBV混合感染者，他們均接受拉米夫定150mg/日作為其抗HIV病毒治療的一部分，治療前均經過測序證實存在拉米夫定耐藥相關的P基因YMDD變異。患者在維持原來的抗HIV治療（其中包括拉米夫定）同時接受阿德福韋酯10mg/天治療48周，每隔4周進行安全性和有效性的評估。研究中有4例患者退出（其中2例是因為藥物副作用），共有31例患者接受阿德福韋酯治療，治療時間中位數為48周（范圍44～48周）。結果發現平均HBV-DNA水平由基線值下降3.4log10拷貝/ml（治療24周時，n=31）和4.01log10拷貝/ml（48周，n=29）（P值均小于0.0001）。有2例病人出現HBeAg血清學轉換，分別出現在治療32周和36周時。阿德福韋酯耐受性良好，但15例病人出現短暫性的血清轉氨酶升高，對HIV-1 RNA和CD4細胞數無明顯影響。結論認為阿德福韋酯10mg/日治療48周耐受性良好，對拉米夫定耐藥變異株具有很強的抗病毒效果。

　　阿德福韋酯加拉米夫定治療的療效優于單用拉米夫定

　　Perrillo等還評價了阿德福韋酯加拉米夫定對發生YMDD變異的慢性乙型肝炎患者的療效和安全性。95例代償性肝病患者被隨機分配接受阿德福韋酯10mg/日（n=46）或安慰劑（n=49）治療52周（A組），所有病人都堅持同時拉米夫定治療。40例失代償肝病患者或肝移植后肝炎患者接受阿德福韋酯和拉米夫定治療（B組）。結果顯示，A組患者中聯合治療組病毒學應答率為85%（39/46），而單用拉米夫定組應答率為11%（5/46）（P<0.001），HBV-DNA水平中位數較基線值分別下降4.6log10拷貝/ml和0.3log10拷貝/ml。聯合治療組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常率為31%（14/45），而單用拉米夫定治療組為6%（3/48）（P<0.002）。B組患者中92%出現病毒學應答（36/39），HBV-DNA水平中位數較基線下降4.6log10拷貝/ml。所有患者均耐受良好，腎功能未見明顯異常。結論認為，對于出現YMDD變異的代償性肝病或失代償肝病患者，在繼續堅持拉米夫定治療時加上阿德福韋酯治療52周，可獲得較好的病毒學和生化學應答，并未見治療相關的副作用。

　　2004年Peters等比較了發生拉米夫定耐藥的代償性乙型肝炎病人采用阿德福韋酯單藥治療與阿德福韋酯聯合拉米夫定治療的結果。研究納入了59例HBeAg陽性且出現拉米夫定耐藥變異株的患者。所有患者在治療前的ALT水平都超過正常值上限的1.2倍，HBV-DNA>10E6拷貝/ml，患者隨機接受阿德福韋酯10mg/日、拉米夫定100mg/日或拉米夫定聯合阿德福韋治療。結果顯示，在治療第4周，接受阿德福韋酯治療的患者出現HBV-DNA水平的明顯下降，阿德福韋酯治療組在治療16周時的HBV-DNA水平較基線值下降2.46log10拷貝/ml，拉米夫定聯合阿德福韋酯治療組下降2.45og10拷貝/ml，而拉米夫定單藥治療組只下降0.07log10拷貝/ml（P<0.001）。拉米夫定單藥治療組、阿德福韋酯聯合拉米夫定組、阿德福韋單藥治療組在治療48周時HBV-DNA水平的中位數分別較基線下降0.0log10拷貝/ml、3.59log10拷貝/ml和4.04log10拷貝/ml。ALT正常的比例在阿德福韋聯合拉米夫定治療組、阿德福韋酯治療組分別為53%和47%，而拉米夫定治療組僅為5%。接受阿德福韋酯治療或聯合治療的患者中有3例在治療48周時出現HBeAg轉陰，其中1例還出現HBsAg陰性，而拉米夫定治療組未出現類似病例。結論認為，對代償性肝病并出現拉米夫定耐藥的HBV感染者應用阿德福韋酯或聯合阿德福韋酯和拉米夫定治療可產生較強的抗病毒作用。

　　肝移植前后發生拉米夫定耐藥者應用阿德福韋酯治療效果好

　　一項開放的、多中心全球研究16納入了324例肝移植前后出現拉米夫定耐藥的患者。患者接受阿德福韋酯10mg/天治療。肝移植前發生耐藥的病人有128例，阿德福韋酯治療時間中位數為18.7周，移植后發生耐藥的病人有196例，阿德福韋酯治療時間中位數為56.1周。接受阿德福韋酯治療達到48周時，在移植前發現耐藥的患者中，血清HBV-DNA轉陰比例達到81%（Roche Amplicor MonitorTM PCR，檢測下限為<400拷貝/ml）；在移植后發現耐藥的患者中，血清HBV-DNA轉陰比例達到34%，HBV-DNA較基線水平下降的幅度分別達到4.1log10拷貝/ml和4.3log10拷貝/ml。血清ALT、白蛋白、膽紅素和PT時間正常的比例在上述兩組患者中分別達到76%、81%、50%、83%和49%、76%、75%、20%。兩組病人中90%出現CPT積分改善。基因學分析發現，治療基線時122份標本有98%標本存在拉米夫定耐藥病毒株，經過48周治療未發現阿德福韋酯耐藥變異。1年生存率在兩組患者中分別達到84%和93%。結論認為，對移植前后發生拉米夫定耐藥的患者應用阿德福韋酯治療48周可導致病毒學、生化學和臨床指標的明顯好轉。

　　結論

　　總之，眾多的體內外研究，尤其是上述幾項經過嚴密設計的臨床試驗結果已完全闡明，阿德福韋酯可有效抑制拉米夫定耐藥變異株的復制，控制變異株可能引發的炎癥活動。美國肝病學會和歐州肝病學會推薦阿德福韋酯不僅作為慢性乙肝初治患者的一線藥物，并且作為拉米夫定耐藥患者的首選治療。相信隨著阿德福韋酯在國內的上市，會為廣大產生拉米夫定耐藥的患者帶來福音。