長期拉米夫定治療無效慢性乙肝患者 106 例

　　作者：楊守平, … 文章來源：世界華人消化雜志

　　Long-term ineffective treatment of chronic hepatitis B with Lamivudine: an analysis of 106 cases

　　Shou-Ping Yang, De-Chang Hu, Xi-Qi Hu, Ke-Fei Zheng

　　Shou-Ping Yang, Ke-Fei Zheng, Department of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Liver Disease, the Third Municipal People’s Hospital, Yueqing 325604, Zhejiang Province, China

　　De-Chang Hu, Department of Gastroenterology, the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 200032, China

　　Xi-Qi Hu, Department of Pathology, the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 200032, China

　　Correspondence to: Shou-Ping Yang, Department of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Liver Disease, the Third Municipal People’s Hospital, Yueqing 325604, Zhejiang Province, China. weiyu@126.com

　　Received: 2005-12-12 Accepted: 2005-12-31

　　Abstract

　　AIM: To summarize the valuable experiences through analysis of long-term ineffective treatm-ent with Lamivudine (LAM) on chronic hepatitis B patients.

　　METHODS: One hundred and six patients, with or without early-stage cirrhosis, were followed up and the clinical data retrospectively analyzed. All the patients were observed in terms of clinical manifestations and received tests of liver function, hepatitis B virus markers and YMDD mutations. Of these patients, 17 also received CD cell examination, and 43 received liver biopsies.

　　RESULTS: The percentages of elevated alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) were 100% (106/106) and 92.5% (98/106), respectively. All the 106 patients were HBsAg-positive, and 104 were HBeAg-positive while 2 were HBeAb-positive. The level of HBV DNA was lower than or equal to 108 copies/L in 4 patients, and higher than or equal to 109 copies/L in 102 patients, of which 65 (61.3%) patients had YMDD mutations. Of the 43 patients received liver biopsy, mild histological changes were found in 18 cases, moderate in 15 cases and severe in 10 cases. Of the 43 patients, 23 were accompanied with early-stage liver cirrhosis, of which 22 were severe cases.

　　CONCLUSION: LAM can short-termly inhibit HBV replication, reduce aminotransferase level and improve clinical manifestations effectively in chronic hepatitis B patients. However, it was ineffective in long term. The risks of severe disease increase in patients accompanied by early-stage liver cirrhosis no matter whether LAM treatment is stopped.

　　Key Words: Chronic hepatitis B; Ineffective treatment; Lamivudine

　　Yang SP, Hu DC, Hu QX, Zheng KF. Long-term ineffec-tive treatment of chronic hepatitis B with Lamivudine: an analysis of 106 cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2006;14(5):536-539

　　摘要

　　目的: 通過對(duì)長期拉米夫定治療無效的慢性乙型肝炎(CHB)病例分析,  尋找可汲取的臨床經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn).

　　方法:觀察和隨訪長期(12-60  mo)拉米夫定治療無效的CHB或伴有早期肝硬化患者共106例. 項(xiàng)目包括除臨床表現(xiàn)、肝功、乙型肝炎病毒學(xué)標(biāo)志物及YMDD變異檢測(cè)外,  有17例進(jìn)行了CD細(xì)胞檢測(cè), 43例進(jìn)行了肝活檢.

　　結(jié)果: 106例患者長期持續(xù)服用拉米夫定期間(86例)和停服拉米夫定后(20例)出現(xiàn)ALT、AST異常率分別為100%(106/106), 92.5%(98/106). HBsAg陽性106例, HBeAg陽性104例, HBeAb陽性2例. HBV DNA(PCR): ≤108 copies/L 4例, ≥109 copies/L 102例, 其中YMDD變異65例, 變異率61.3%. 肝組織病理變化: 肝活檢43例, 輕、中、重度分別為18, 15, 10例, 其中伴有早期肝硬化23例. 病情類型: 重度以上22例(20%), 余為輕、中度.

　　 結(jié)論:拉米夫定抑制HBV DNA作用顯著, 對(duì)CHB患者近期降酶、改善臨床癥狀較快, 然乏遠(yuǎn)期持續(xù)效應(yīng). 伴有早期肝硬化CHB患者停藥與否均有病情加重的風(fēng)險(xiǎn).

　　關(guān)鍵詞: 慢性乙型肝炎; 治療無效; 拉米夫定

　　0 引言

　　應(yīng)用拉米夫定治療慢性乙型肝炎(CHB)停藥后常有復(fù)發(fā)[1-4], 但長期持續(xù)服用拉米夫定治療病情反復(fù)的報(bào)道甚少, 我們對(duì)106例長期拉米夫定治療無效的CHB或伴有早期肝硬化(代償性肝硬化,  CC)病例進(jìn)行臨床分析.

　　1 材料和方法

　　106例患者來源于1999-10/2004-12復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院和浙江省樂清市第三人民醫(yī)院門診和住院患者, 男90例, 女16例. 年齡14-68歲, 平均35.2歲. 所有CHB患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床病情程度和病理分級(jí)分期參照2000年全國傳染病與寄生蟲病會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》[5]. 納入標(biāo)準(zhǔn): a以上. 觀察和檢測(cè)項(xiàng)目除臨床表現(xiàn)、血、尿常規(guī), 肝功能, (1)正在服用À­米夫定或曾服用À­米夫定; (2)服藥時(shí)間在1 乙型肝炎病毒標(biāo)志物及YMDD變異檢測(cè)外, 有17例進(jìn)行了CD細(xì)胞檢測(cè), 43例進(jìn)行了肝活檢. 治療無效判斷標(biāo)準(zhǔn): (1)肝功能異常[血清ALT/AST升高≥3×ULN(正常值上限)]; (2)HBsAg陽性, HBeAg陽性, HBV DNA陽性; (3)排出HAV、HCV、HEV及其他病毒感染, 合用其他藥物(如草藥)、飲酒、服用藥物依從性差等因素.

　　2 結(jié)果

　　2.1 治療無效病例的基本結(jié)果 106例患者的拉米夫定治療12 mo以上, 最長60 mo, 平均20.3 mo. 106例患者中長期持續(xù)服用À­米夫定治療86例, 服拉米夫定達(dá)到1 a以上的療程后停藥20例, 在停藥后2-11 mo出現(xiàn)病情反跳. 肝功能: ALT異常106例, 發(fā)生率為100%; AST異常98例, 發(fā)生率為92.5%. 乙型肝炎病毒學(xué)標(biāo)志物: HBsAg陽性106例, HBeAg陽性104例, HBeAb陽性2例; ≤105 cops/mL 4例, ≥106 cops/mL 102例, 其中YMDD變異65例, 均為持續(xù)服用拉米夫定的患者, 變異率為61.3%. 肝細(xì)胞病理變化: 肝活檢43例, 輕、中、重度分別為18, 15, 10例, 其中伴有早期肝硬化(CC)23例. 病情類型: 重度以上22例(20%), 余為輕、中度.

　　2.2 停藥與病情變化(表1) 停藥者病重出現(xiàn)率明顯高于持續(xù)用藥者, 其中CHB伴有早期肝硬化者尤為明顯.

　　表1停藥與病情變化 

　　2.3 血清與肝組織中HBV標(biāo)志表達(dá)(表2) 43例肝活檢病例的血清或肝內(nèi)HBV復(fù)制標(biāo)志多呈陽性, 其中在肝組織雙陽性中YMDD變異組占46.5%(20/43).

　　表243例血清與肝組織中HBV標(biāo)志存在狀況 

　　2.4 CD4/CD8比值與病情(表3) 中重度以上CHB患者CD4/CD8比值多呈下降趨勢(shì). 對(duì)42例(2/5)患者進(jìn)行了隨訪, 其中2例3 a后轉(zhuǎn)肝癌, 2例行肝移植術(shù); 另2例病情轉(zhuǎn)重后, 短期內(nèi)肝功能衰竭死亡.

　　表317例患者CD4/CD8比值 

　　3 討論

　　我國藥品監(jiān)督管理局于1998年底批準(zhǔn)拉米夫定用于治療CHB以來[6], 因其藥抑制病毒迅速, 臨床癥狀恢復(fù)較好, mo內(nèi)復(fù)常 多數(shù)患者的ALT可在2-3[7], 加之口服方便, 總體上不良反應(yīng)發(fā)生率較低等優(yōu)點(diǎn), 而被大力推廣臨床應(yīng)用. 然而隨著時(shí)間的推移, 臨床上遇到了一些治療上的問題. 應(yīng)用拉米夫定治療CHB不論用藥時(shí)間長短與否, 停藥后常有復(fù)發(fā), 這與CHB發(fā)病機(jī)制和拉米夫定作用機(jī)制有關(guān). 從CHB發(fā)病機(jī)制來講, 一般認(rèn)為HBV不會(huì)直接引起肝細(xì)胞損害, 是病毒和宿主之間的相互作用所決定的, 發(fā)病主要與宿主免疫應(yīng)答有關(guān)[8], 最終清除病毒則要依賴宿主的特異免疫狀態(tài). 而拉米夫定不能清除肝細(xì)胞內(nèi)HBV的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA), 只能抑制HBV復(fù)制. 停用拉米夫定后, 病毒以cccDNA為模板, 又開始HBV復(fù)制過程[9]. 臨床實(shí)踐也顯示, 數(shù)周或數(shù)月的拉米夫定治療無助于緩解病情, 停藥后很快復(fù)發(fā), 因此趨向于延長拉米夫定的給藥時(shí)間, 使HBV的復(fù)制持續(xù)受到抑制, 并通過機(jī)體的免疫應(yīng)答和衰老肝細(xì)胞凋亡, 使肝組織損害得以顯著改善. 雖然延長拉米夫定的給藥時(shí)間可使較多CHB患者獲益, 但長期服用又出現(xiàn)變異耐藥問題, 引起肝炎復(fù)發(fā), 我們?cè)�有過類似報(bào)道[10]. mo出現(xiàn)病情反跳, 而且有86例長期持續(xù)服用拉米夫定治療的患者也出現(xiàn)病情反跳, 本資料顯示: 106例患者中不僅在20例停藥后2-11 其中HBVYMDD變異65例, 均為持續(xù)服用拉米夫定的患者, 變異率為61.3%, 由此可見發(fā)生HBVYMDD變異是導(dǎo)致病情反跳的重要因素. 因此, a以上的療程后停藥或遵醫(yī)囑長期服藥仍有復(fù)發(fā). 拉米夫定治療CHB缺乏遠(yuǎn)期持續(xù)效應(yīng)已成為臨床醫(yī)生的共識(shí). 即使服用拉米夫定治療達(dá)到1

　　在臨床上抗病毒療效的判定常以HBeAg消失和抗-HBe出現(xiàn)作為病毒血清學(xué)完全應(yīng)答指標(biāo)[11]. 但是, HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換并不是判斷抗病毒療效的理想指標(biāo), 因?yàn)橐环矫? 他只能用于HBeAg陽性者, 不適于HBeAg陰性的CHB; 另一方面, HBeAg血清轉(zhuǎn)換后并不表明HBV復(fù)制能力都能降低, 病情也未必都能緩解, 有的可能發(fā)生逆轉(zhuǎn), 恢復(fù)為HBeAg陽性CHB; 有的則發(fā)展為HBeAg陰性的CHB. 此種e系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換或HBeAg消失現(xiàn)象, 猶似干擾素治療后HBeAg轉(zhuǎn)為陰性并不意味著HBV已被清除, 相反, 可能導(dǎo)致HBV前C區(qū)突變, HBV得以繼續(xù)存在[12]. 新近報(bào)道, HBV前C區(qū)變異株患者及野生株患者CD4, CD4/CD8均呈下降趨勢(shì), 兩組間比較差異顯著(P<0.01), 試驗(yàn)結(jié)果顯示, 隨著患者病情加重變異率有升高趨勢(shì), 變異株組中CD8計(jì)數(shù)明顯增多, 提示變異可加重肝損害[13], 這與本研究發(fā)現(xiàn)中重度以上CHB患者CD4/CD8比值多呈下降趨勢(shì)的情況相符合. 2003年我們報(bào)道了拉米夫定治療CHB過程中, 血清HBVDNA的陰轉(zhuǎn)不等于肝組織內(nèi)HBVDNA的消失. 服藥期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶“反跳”, 肝組織內(nèi)仍有不同程度的炎癥活動(dòng)[14]. 本研究中也有43例患者進(jìn)行了肝活檢, 其血清或肝組織內(nèi)HBV復(fù)制標(biāo)志多呈陽性. 血清HBeAg陽性占95.3%(41/43), HBVDNA陽性占93.0%(40/43), HBVDNA高水平(≥106)表達(dá)者為51.2%(22/43); 肝組織中HBsAg及HBcAg陽性為97.7%(42/43), 雙陽性者占67.4%(29/43), 而且以YMDD變異組為主(20/43), 這表明在服用À­米夫定治療病情反復(fù)患者的血清或肝組織內(nèi)均有HBV復(fù)制. 越來越多的研究證實(shí)[15-17], 許多患者血清生化學(xué)、血清免疫學(xué)指標(biāo)不能完全反映肝臟病變的真實(shí)面貌, 有時(shí)往往差距甚遠(yuǎn), 單用血清學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)判斷抗病毒療效似存在諸多弊端. 因此, 理想的判斷療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是綜合的, 包括生化指標(biāo)、病毒學(xué)和組織學(xué)的持續(xù)應(yīng)答, 最終HBsAg消失.

　　在抗病毒治療前大多數(shù)患者都¾­歷了肝炎的長期、反復(fù)發(fā)作, 不僅肝臟的代償機(jī)能較差, 而且還提示機(jī)體對(duì)HBV已有一定的免疫清除功能. 服用À­米夫定后HBV復(fù)制得到抑制, 肝炎病情緩解; 當(dāng)À­米夫定停用后, HBV得以大量復(fù)制, 機(jī)體強(qiáng)烈的免疫清除必然導(dǎo)致短期內(nèi)的廣泛肝組織損傷, 從而表現(xiàn)為肝炎復(fù)發(fā), 甚至于發(fā)展為重型肝炎或肝衰竭. 本文23例患者在治療前已伴有早期肝硬化, 其中停藥6例患者病情嚴(yán)重, 重度或重癥發(fā)生率為100%, 2例短期內(nèi)因肝功能衰竭死亡; 未停藥17例中病情嚴(yán)重者有10例, 其發(fā)生率也有58.8%; 在停藥的患者中病重發(fā)生率明顯高于持續(xù)用藥者, 其中CHB伴有早期肝硬化者尤為明顯, 最終治療無效. 由此可以看出, 伴有早期肝硬化CHB患者停藥與否均有引起病情加重的風(fēng)險(xiǎn).

　　長期服用拉米夫定治療的正面和負(fù)面影響, 應(yīng)當(dāng)從潛在的臨床益處、發(fā)生YMDD變異和其他可能危險(xiǎn)和停藥后應(yīng)答的持久性等方面全面權(quán)衡. 否則, 長期治療延緩疾病進(jìn)展的益處將被抵消, 尤其是已有肝纖維化或伴有肝硬化患者中更易發(fā)生負(fù)面影響. 因此, 醫(yī)生一定要要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥, 避免盲目使用À­米夫定. 要充分認(rèn)識(shí)患者順應(yīng)性和醫(yī)患溝通的重要性, 在采用拉米夫定治療前, 必須給患者介紹: (1)疾病的自然史, 特別是發(fā)生肝臟相關(guān)并發(fā)癥的可能性; (2)拉米夫定抗病毒治療的效果; (3)治療所需的花費(fèi); (4)有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng); (5)乙型肝炎病毒的耐藥變異; (6)忌灑、避免勞累和感冒等, 力求使患者能充分合作, 遵守醫(yī)囑. 在用藥期間, 必須定期隨訪, 密切監(jiān)測(cè). 對(duì)于療程已達(dá)到1 a以上的CHB患者, 也不要單純從ALT復(fù)常, HBVDNA陰性, HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換這幾方面決定停藥, 要從多方面對(duì)患者的肝臟的代償機(jī)能和儲(chǔ)備功能進(jìn)行判斷, 看其是否經(jīng)受起因停藥后病情復(fù)發(fā)而導(dǎo)致的第二次打擊, 盡量避免醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn). 總之, 停藥須慎之又慎. 對(duì)復(fù)發(fā)后病情較重者, 宜及時(shí)收住院積極治療, 以防不測(cè).

　　4 參考文獻(xiàn)

　　1 葛秀林. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎停藥后的臨床觀察. 臨床肝膽病雜志 2002; 18: 125-126

　　2 蔡皓東, 馬秀云, 崔振宇. 拉米夫定停藥后肝炎的臨床觀察. 肝臟 2002; 7: 174-175

　　3 溫小鳳, 崔小平, 李雪梅, 茹海勻, 李敏基, 曾文鳳, 湯中敏, 謝后禹. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎停藥后的臨床觀察. 廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2003; 6: 5-6

　　4 羅生強(qiáng), 張玲霞, 張文謹(jǐn), 蔡少平, 高峰. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎停藥后肝炎復(fù)發(fā)的臨床觀察. 實(shí)用肝臟病雜志 2004; 7: 200-202

　　5 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì). 病毒性肝炎防治方案. 中華內(nèi)科雜志 2001; 40: 62-68

　　6 拉米夫定臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)小組. 拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(初稿). 中華肝臟病雜志 1999; 7: 189-190

　　7 駱抗先. 慢性乙型肝炎抗病毒治療的選擇: 干擾素還是拉米夫定. 肝臟 2001; 6: 1-2

　　8 陳灝珠主編. 實(shí)用內(nèi)科學(xué)(第12版). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2005; 326

　　9 姚光弼, 王寶恩, 崔振宇, 姚集魯, 曾民德. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎三年療效觀察. 中華內(nèi)科雜志 2003; 42: 382-387

　　10 拉米夫定臨床應(yīng)用專家組. 2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí). 中華傳染病雜志 2004; 22: 283-287

　　11 楊守平, 胡德昌, 鄭可飛, 孫小兵, 陶維玉, 馬寧. 基因芯片檢測(cè)拉米夫定治療慢性乙型肝炎中HBVYMDD變異25例. 世界華人消化雜志 2002; 10: 1067-1068

　　12 胡德昌, 李曉芳, 熊思東, 屠紅, 劉厚鈺, 聞?dòng)衩? 慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒前C區(qū)基因突變與干擾素的關(guān)系. 中華內(nèi)科雜志 1995; 34: 229-231

　　13 潘峻巖, 劉麗娜, 戚盛麟. HBV前C區(qū)變異與細(xì)胞免疫功能及肝損害的關(guān)系. 肝臟 2005; 10: 219-220

　　14 鄭可飛, 楊守平, 陳孟峰, 黃志賢, 胡晚霞, 倪煉. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎過程中HBV-YMDD變異與肝組織病理狀態(tài)觀察. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2003; 12: 502-503

　　15 馬洪波, 郎振為, 金瑞, 黃春, 段仲平, 金榮華, 呂富靜, 羅崗, 李晶瀅. 慢性肝炎臨床與病理對(duì)照分析. 臨床肝膽病雜志 2003; 19: 161-163

　　16 于曉輝, 趙連三, 張秀輝, 譚明珍, 吳雄志, 許倩, 馬穎, 熊中華. 慢性乙型肝炎病理與臨床診斷的一致性. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2005; 14: 71-73

　　17 楊飛飛, 盧洪洲, 尹有寬, 張繼明, 張清波, 鄔祥惠. HBsAg陰性慢性肝炎患者肝穿刺的臨床意義. 肝臟2005; 10: 30-31

TAG：乙肝 阿德福韋酯 拉米夫定