關(guān)于慢性HBV感染抗病毒治療若干熱點(diǎn)問題的討論

 

 

有關(guān)乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治療近10余年來取得了巨大進(jìn)展。目前干擾素α-2b (IFNα-2b)、聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFNα-2a)、拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等5種藥物已被美國FDA批準(zhǔn)用于抗HBV治療[1,2]。此外，替比夫定即將上市，抗HIV藥物如替諾福韋等也具有抗HBV活性[3]。美國肝病研究協(xié)會(AASLD)[4]、歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)[5]、亞太肝臟研究協(xié)會(APASL)[6]以及中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會[7]先后出臺了關(guān)于慢性HBV感染抗病毒治療的指南或共識。然而，有關(guān)HBV感染抗病毒治療的許多熱點(diǎn)問題依然存在著熱烈爭論，本文特對若干基本問題加以討論。

 

一、兩種抗病毒治療決策依據(jù)之比較

 

1．觀點(diǎn)一：抗病毒決策應(yīng)當(dāng)以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)

 

以Lok為代表的學(xué)者認(rèn)為，在選擇或更改抗病毒方案時，雖然不應(yīng)忽視新資料、新信息，但最重要的是以現(xiàn)有臨床證據(jù)所具有的循證醫(yī)學(xué)質(zhì)量為依據(jù)。AASLD指南所推薦的各種治療建議盡可能以高質(zhì)量的臨床證據(jù)為基礎(chǔ)，主要采信合理設(shè)計的、有具體細(xì)節(jié)可供嚴(yán)格考查的、已公開發(fā)表的資料，而會議摘要等往往較少采納。相關(guān)建議均由同行專家進(jìn)行充分評議。某些指南的制訂只允許無任何商業(yè)背景的專家參與，草案提交公眾討論，最終共識由專家組確定[1]。可見，這類指南充分體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)原則，因而對抗病毒治療決策具有權(quán)威性指導(dǎo)意義。

 

這類指南也并非全無瑕疵。首先，其對HBV感染抗病毒治療的限制因素過多[4-6]，使得那些有可能從最新抗病毒策略中獲益的患者被拒絕治療[1]，以致有專家呼吁不應(yīng)拘泥于指南的條條框框[3]。其次，制訂過程耗時耗力，在信息快速涌現(xiàn)的形勢下其內(nèi)容常不能及時得到更新。再者，并非總是能夠獲得足夠證據(jù)以應(yīng)對所有問題；即使能夠設(shè)計相關(guān)研究，也需經(jīng)過數(shù)年才能獲得數(shù)據(jù)。為保持優(yōu)點(diǎn)、克服不足，AASLD等一直在嘗試對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行快捷更新。AASLD于2001年發(fā)布了首版指南，2004年首次更新，再次更新正在醞量中。AASLD網(wǎng)站公布的最新版本多以高質(zhì)量的臨床研究資料為依據(jù)，同時約6%(16/276)的參考文獻(xiàn)選自主要學(xué)術(shù)會議的摘要[1]。此外，指南的目的一般是幫助進(jìn)行臨床診療，并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)或所謂金科玉律，臨床上應(yīng)結(jié)合患者具體情況及醫(yī)生的知識和經(jīng)驗(yàn)制定合理診療方案[1,7]。

 

2．觀點(diǎn)二：抗病毒決策應(yīng)當(dāng)以患者所能獲得的最大生物學(xué)收益為依據(jù)

 

以Dieterich為代表的學(xué)者認(rèn)為，抗病毒治療最大的生物學(xué)收益應(yīng)當(dāng)是HBV完全抑制后對肝損害及原發(fā)性肝癌（HCC）的預(yù)防效應(yīng)。因此，HBV感染的首要治療目標(biāo)是積極、徹底的抑制病毒復(fù)制。對于HBsAg＋、HBV DNA＋的患者，不論HBV DNA及ALT水平如何，均應(yīng)設(shè)法使HBV得到完全抑制，而不是抱著“等等看”的態(tài)度，消極等待病毒滴度升高、肝功能損害甚至失代償、HCC發(fā)生后再給予治療[3]。

 

3．兩種觀點(diǎn)之異同

 

兩者對于病人的根本利益是一致的，都希望合理應(yīng)用抗病毒策略來獲得理想的防治效果。只不過對證據(jù)解讀及病人收益等問題的視角有所不同，因而處理意見也可能存在差別。對于ALT升高的慢性乙型肝炎（CHB），兩者處理意見基本一致。但對于HBV DNA＋、ALT持續(xù)正常的HBV攜帶者，指南側(cè)重于防治肝炎活動，不推薦給予抗病毒治療，因?yàn)椋孩俅藭rHBV常不引起肝功能明顯損害；②宿主對HBV處于免疫耐受狀態(tài)，對IFN應(yīng)答很差，難以有效獲得病毒抑制和HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③核苷類藥物難以徹底清除HBV，長期治療反有招致耐藥和激發(fā)肝損害之虞。而Dieterich側(cè)重于預(yù)防HCC，傾向于給予抗病毒治療，因?yàn)椋孩貶BV的持續(xù)存在很可能引起肝炎活動→肝硬化→HCC；②病毒基因向宿主染色體的整合、病毒變異、HBxAg的反式激活作用等可激活癌基因，和/或抑制抑癌基因的表達(dá)，不經(jīng)肝炎活動或肝硬化而直接發(fā)生HCC。因此，臨床上需要根據(jù)具體情況與患者共同商定，追求適合不同患者的最大“收益/代價”比。

 

二、對幾種抗病毒治療參考指標(biāo)的評價

 

1．丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)

 

血清ALT升高常反映肝細(xì)胞損傷，提示患者對HBV存在一定免疫，有可能對抗病毒治療產(chǎn)生較好應(yīng)答。因此ALT被用來篩選有可能從抗病毒治療中獲益的病例。幾乎所有指南均推薦對CHB的抗病毒治療需以肝病活動為基礎(chǔ)，尤其是在ALT超過2倍正常上限（ULN）且HBV DNA水平超過105/ml時[4-8]。然而，以ALT超過2ULN作為抗病毒治療的指征不盡合理[1,3]。有學(xué)者甚至提出ALT不應(yīng)作為抗病毒治療的判斷指標(biāo)[3]。

 

ALT的ULN未必適合HBV感染者    有報道稱血清ALT水平輕度低于ULN (35U/L)的患者，其肝病相關(guān)死亡率顯著高于ALT水平遠(yuǎn)低于ULN (15U/L)的患者[3,9]。這提示ALT的ULN并不十分適合慢性HBV感染者。有學(xué)者建議以0.5 ULN作為慢性HBV感染者ALT正常上限的參考指標(biāo)。相應(yīng)地，肝活檢及抗病毒治療的適應(yīng)癥也需進(jìn)行調(diào)整[1]。

 

ALT的“持續(xù)性正常”與“間歇性正常”    ALT持續(xù)性正常是“慢性HBV 攜帶者”及“非活動性HBsAg 攜帶者”的特點(diǎn)之一[7]。ALT間歇性正常提示病情波動，是CHB的特點(diǎn)之一[1]。目前的指南對這兩種情況的推薦處理意見是不一樣的。

 

ALT“正常”不等于無肝組織炎性損傷    有研究提示40歲以內(nèi)的HBV攜帶者往往表現(xiàn)為ALT遠(yuǎn)低于ULN、HBeAg陽性、很少發(fā)現(xiàn)顯著肝纖維化，但新近研究顯示約20%～30%所謂ALT正常的HBV攜帶者其肝臟存在中度甚至重度壞死性炎癥，少數(shù)患者經(jīng)肝活檢證實(shí)存在顯著肝纖維化[1]。ALT只是間接反映肝組織炎癥，但并不與炎癥程度呈正相關(guān)。ALT正常時肝組織炎癥可以較重[3]，ALT較高時肝組織炎癥也可以很輕。

 

ALT升高必須排除系其他因素引起    酒精、藥物、脂肪性肝炎、自身免疫、某些遺傳代謝性疾病，以及其他諸多尚不清楚的生物、化學(xué)或物理因素均可引起ALT升高，常難以鑒別。不可將這些原因引起的ALT升高認(rèn)為是對HBV存在一定免疫能力的標(biāo)志。

 

2．HBV DNA載量

 

低水平HBV DNA是否需要抗病毒治療    臺灣地區(qū)一項(xiàng)長期前瞻性研究顯示，HBV DNA滴度在基線水平與肝硬化的發(fā)生相關(guān)，與HCC發(fā)生率之間呈現(xiàn)“劑量-效應(yīng)”關(guān)系。HBV DNA水平達(dá)104～105/ml以上者發(fā)生HCC的災(zāi)難比高達(dá)2.6；小于104/ml者有HCC高發(fā)傾向，但無顯著統(tǒng)計學(xué)意義[10]。有學(xué)者認(rèn)為這意味著存在某種所謂“相對安全”的病毒血癥水平，支持根據(jù)HBV DNA界值來甄別需要抗病毒治療者[1]。然而，Dieterich并不完全贊同這種解讀，認(rèn)為目前并無一種指標(biāo)能可靠預(yù)測哪類HBV感染者會出現(xiàn)肝硬化和HCC，也不能判斷何時發(fā)生這些后果。更直接地說，不能認(rèn)為HBV DNA低水平(小于105～104/ml)的感染者一定不會出現(xiàn)HBV相關(guān)的HCC。只要體內(nèi)能檢測到HBV DNA，盡管其水平較低，也應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目共《局委煟�以使發(fā)生HCC的可能性減至最小。HBV DNA低水平時應(yīng)進(jìn)行肝活檢以了解肝臟炎性損傷程度，甚或可以直接進(jìn)行抗病毒治療[3]。這與相關(guān)指南的建議有所不同[4-8]。

 

高水平HBV DNA伴ALT持續(xù)正常是否需要抗病毒治療    有學(xué)者認(rèn)為這種情況系“HBV與人體達(dá)成了一種和平共處”，類似于免疫系統(tǒng)對自身抗原的耐受，是與病毒完全抑制相反的一種“理想狀態(tài)”。曾有研究試圖誘導(dǎo)對HBV的免疫抑制，以期獲得對肝炎活動的治療效果。這種觀點(diǎn)具有潛在的危險性。首先，誘導(dǎo)免疫抑制雖然在理論上可減輕肝細(xì)胞的炎性或免疫性損害，減少肝炎活動和肝硬化的發(fā)生，但顯然不僅不能阻止甚或反有可能促進(jìn)HBV直接誘發(fā)HCC。有資料顯示，HBV DNA水平越高，發(fā)生HCC的危險性也越大[10]，HBV可以在肝臟長期保持“沉默”的情況下引起HCC；這提示對HBV DNA高水平的病毒攜帶者應(yīng)當(dāng)給予抗病毒治療，不論其ALT狀態(tài)如何[1]。目前指南不建議對這類患者作抗病毒治療，并非表明這些患者真的無需抗病毒，只是因?yàn)楫?dāng)前尚無可靠手段能在不引起耐藥及病情反彈的前提下充分抑制或根除HBV。

 

3．HBV cccDNA

 

共價閉和環(huán)狀DNA（cccDNA）是HBV復(fù)制必不可少的中間體，其清除預(yù)示著HBV在宿主體內(nèi)生命周期的終結(jié)，因此不少學(xué)者認(rèn)為這是最佳的抗病毒參考指標(biāo)之一。然而，目前的抗病毒藥物，包括核苷類似物，很難根除HBV cccDNA；其檢測方法的可靠性也有待改善。

 

4．HBV基因型

 

有研究顯示不同HBV基因型，包括我國最常見的B和C基因型，其在肝細(xì)胞內(nèi)外的DNA及抗原載量、免疫應(yīng)答、疾病進(jìn)程、臨床病譜構(gòu)成比等方面均有所不同，但總體上HBV基因型可作為預(yù)測抗病毒療效及臨床轉(zhuǎn)歸的非特異性參考指標(biāo)，而不能作為抗病毒決策之依據(jù)。

 

5．HBeAg

 

HBeAg陽性時，HBV DNA一般也呈陽性且多見高滴度，提示病毒復(fù)制活躍。伴有ALT升高時，常是抗病毒治療的良好指征。另據(jù)報道，HBeAg本身可使HCC的發(fā)生危險升高60倍[11]，這不僅提示HBeAg陽性是需要給予抗病毒治療的指征，更重要的是對于抗病毒治療終點(diǎn)的選擇有指導(dǎo)意義，即至少應(yīng)當(dāng)堅持到HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換[3]。另一方面，應(yīng)當(dāng)注意區(qū)分HBeAg陰性是由于免疫清除，還是由于前C基因G1896A終止突變等所致的HBeAg無表達(dá)。前者常見于非活動性HBsAg攜帶者，后者常見于HBeAg陰性的慢性活動性肝炎。

 

6．HBsAg

 

除非HBV DNA完整的S基因整合入宿主肝細(xì)胞的染色體DNA并隨著后者的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)而表達(dá)，否則毫無疑問，HBsAg的清除是CHB最佳的治療終點(diǎn)之一，盡管抗病毒治療極難獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。理由如下：①HBsAg是HBV不可或缺的結(jié)構(gòu)蛋白，其清除預(yù)示著HBV在宿主體內(nèi)生命循環(huán)過程的終結(jié)；②不能獲得HBsAg清除時，很難保證抗病毒效果的持久穩(wěn)定；③HBsAg的清除與肝組織學(xué)及臨床預(yù)后的改善密切相關(guān)；④慢性HBsAg攜帶者發(fā)生HCC的風(fēng)險約為急性自限性HBV感染者或未感染者的100倍，提示CHB經(jīng)治療后若能達(dá)到類似急性自限性HBV感染痊愈后的狀態(tài)，其發(fā)生HCC的風(fēng)險可能大為降低。

 

7．肝組織學(xué)

 

病理組織學(xué)檢查是反映肝臟炎癥最直觀的指標(biāo)。在必要情況下，尤其是在ALT正常或小于2 ULN時，應(yīng)進(jìn)行肝活檢以判斷是否存在肝組織炎性損傷[1,3]。

 

8．宿主因素

 

年齡大小可提示HBV感染的時長及可能的免疫狀態(tài)，性別不同往往因?yàn)榇萍に氐壬窠?jīng)內(nèi)分泌的差異而影響某些疾病的發(fā)生發(fā)展。同是HBV DNA高水平，一名年輕女性出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并且病情持續(xù)緩和，其發(fā)生肝硬化及HCC的危險性顯然不同于一名中年男性肝炎反復(fù)發(fā)作而HBeAg仍為陽性[1]。從理論和經(jīng)驗(yàn)看，后者需要抗病毒治療的必要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者。此外，越來越多的研究顯示，宿主的人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等免疫遺傳學(xué)特征可能影響HBV感染的結(jié)局及抗病毒治療效果。這些因素對制訂抗病毒策略有一定的參考價值。

 

三、關(guān)于核苷類藥物的幾個熱點(diǎn)問題

 

1．“耐藥突變”是自然存在還是藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的新突變？

 

耐藥突變是核苷類藥物面臨的最大問題，例如拉米夫定相關(guān)突變rtM204V/I（YMDD變異）及rtM180V/I等，阿德福韋相關(guān)突變rtN236T等。尚不清楚核苷類藥物是否可直接誘生這些突變，但研究顯示，由于HBV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）缺乏校正功能及宿主免疫壓力等的影響，YMDD變異可先于拉米夫定的應(yīng)用而自然存在，拉米夫定通過抑制野生株而使這種變異株逐漸占據(jù)優(yōu)勢，而停藥足夠時間后這種變異株的優(yōu)勢性又逐漸被野生株取代。另一方面，YMDD變異在少部分患者并不引起ALT反彈，某些無YMDD變異者對拉米夫定也可以發(fā)生耐藥，因此不排除可能存在YMDD變異的補(bǔ)償突變或其他新的尚未發(fā)現(xiàn)的耐藥突變。

 

2．核苷類藥物耐藥后如何處理？

 

當(dāng)在抗病毒治療過程中發(fā)生病情反彈時，首先應(yīng)當(dāng)了解患者的依從性，即是否有任意加減藥量或停藥的行為。然后檢測是否存在耐藥突變。對大部分耐藥突變后病情反彈的患者可采用救援療法，但究竟是采用聯(lián)合用藥還是序貫用藥，意見并不一致。有學(xué)者認(rèn)為，拉米夫定耐藥突變引起病毒復(fù)制及病情反彈后，若以阿德福韋進(jìn)行補(bǔ)救，應(yīng)同時繼續(xù)使用拉米夫定，以防增加阿德福韋的耐藥性；若以恩替卡韋補(bǔ)救，應(yīng)停用拉米夫定，以減少恩替卡韋耐藥的危險，因?yàn)閮烧叽嬖谝欢ǔ潭鹊慕徊婺退帯?/DIV>

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