【摘要】目的：介紹積雪苷的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展。方法：以國內(nèi)外發(fā)表的文獻(xiàn)為依據(jù)，綜述積雪苷在治療增生性疤痕、瘢痕疙瘩、痤瘡、黃褐斑、雀斑、皮炎濕疹、皮膚潰瘍、局限性硬皮病、皮膚淀粉樣變性、萎縮性硬化性苔蘚、美容肌膚等方面的臨床應(yīng)用新進(jìn)展。結(jié)果：積雪苷是一種很有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物。結(jié)論：積雪苷值得進(jìn)一步研發(fā)。

    積雪苷，萃取天然藥用植物積雪草的有效成分精制而成，用于治療各種創(chuàng)傷，包括手術(shù)，外傷，燒灼傷，痤瘡及整形美容手術(shù)等引起的瘢痕、色素沉著和瘢痕疙瘩。還可用于治療各種原因和疾病引起的皮膚潰瘍，特別是糖尿病、靜脈曲張、血管栓塞、創(chuàng)傷、射線傷等誘發(fā)的久治不愈的下肢潰瘍。能加速各種創(chuàng)面的修復(fù)，使長期受下肢潰瘍和褥瘡困擾的患者得以迅速愈合康復(fù)。近年來，由于其在治療乳腺增生癥、抗腫瘤、肺、肝纖維化、胃粘膜損傷、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后再狹窄、肌萎側(cè)索硬化癥、抗菌、抗炎、慢性腎功能衰竭等方面而受到重視，其適應(yīng)癥得到進(jìn)一步的擴(kuò)展。

    1 藥理作用

    1.1 根據(jù)臨床研究證實(shí)，積雪苷具有明顯藥理生理活性功能，參與組織修復(fù)，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，激活上皮細(xì)胞，促進(jìn)正常肉芽形成，加速傷口愈合；

    1.2 能抑制成纖維母細(xì)胞增殖，降低轉(zhuǎn)酰氨基酶活化，減少酸性粘多糖和膠原量，使結(jié)締組織的基質(zhì)和纖維成份的過度增生受到控制，對(duì)無秩序的疤痕疙瘩增生具有抑制和緩解作用；

    1.3 凈化傷口，吸收滲出液，防止和緩解粘連的發(fā)生與形成；激發(fā)毛細(xì)血管再生，促進(jìn)血液循環(huán)，軟化陳舊性疤痕；

    1.4 明顯改變成纖維細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡；

    1.5 抗菌、抗炎作用。

    2 臨床應(yīng)用

    2.1 瘢痕增生、瘢痕孿縮、瘢痕疙瘩 積雪苷抑制瘢痕的作用是通過Smad通路，使成纖維細(xì)胞增殖受阻而發(fā)揮作用的。瘢痕中成纖維細(xì)胞從S期進(jìn)入M期細(xì)胞減少，受到抑制；成纖維細(xì)胞中Smad2的含量及Smad2 mRNA的表達(dá)實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組改變不明顯，但Smad7的含量及Smad7 mRNA的表達(dá)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組分別為(1.33±1.26)％、(50.80±22.40)％及(9.15±3.36)％、(32.18±17.84)％，二者兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。積雪苷有較好的抑制疤痕增生和軟化疤痕的作用，療效確切。

    2.2 結(jié)節(jié)損害的尋常痤瘡 對(duì)伴有結(jié)節(jié)損害的尋常痤瘡的處理，一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。王偉蓁等應(yīng)用積雪苷治療伴有結(jié)節(jié)損害的尋常痤瘡，治療組痊愈率為83.33％，對(duì)照組痊愈率為65.82％，獲得滿意的療效，且安全性好，無明顯不良反應(yīng)。

    2.3 黃褐斑、雀斑、色素沉著 積雪苷能有效抑制黑色素細(xì)胞的有絲分裂和增殖，呈量效關(guān)系，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡或致死亡；能抑制體外培養(yǎng)的CloudmanS91黑素瘤細(xì)胞酪氨酶活性和黑素合成。是一種無細(xì)胞毒性的皮膚脫色劑。

    2.4 皮炎濕疹 積雪苷和激素類軟膏等量混合外用，治療皮炎濕疹類皮膚病，患者普遍順應(yīng)性好，不影響激素局部用藥效果。且可減少局部激素用量，減少或延緩局部激素副作用的出現(xiàn)；緩解某些敏感皮膚對(duì)激素類軟膏可能出現(xiàn)的刺激現(xiàn)象；對(duì)皮炎濕疹類皮膚病病灶部皮膚干燥狀況有明顯的改善作用；可加速皮膚破損和糜爛創(chuàng)面的愈合。

    2.5 美容肌膚 積雪苷能使膠原更新，恢復(fù)皮膚彈性，使皮膚光潔舒適。積雪苷能改進(jìn)肌膚環(huán)境，消除皺紋及保持皮膚彈性；能提高抗炎療效，降低激素對(duì)皮膚的傷害和副反應(yīng)；能改善皮膚的微血管，激活上皮細(xì)胞，使創(chuàng)面迅速愈合；能使膠原更新，改變肌膚環(huán)境，淡化色素，除皺緊膚，消除黑眼袋，萎縮紋，妊娠紋。

    2.6 抗菌作用 積雪苷具有良好的體內(nèi)、外抗菌活性，尤其對(duì)于泌尿系統(tǒng)感染。積雪苷對(duì)37株標(biāo)準(zhǔn)及臨床分離菌株顯示較強(qiáng)的抗菌活性，尤其對(duì)各種耐藥細(xì)菌，包括耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)、表葡菌(MRSE)，耐5種氨基糖苷類抗生素、產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌，產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌和醋酸鈣不動(dòng)桿菌，以及耐哌拉西林的銅綠假單胞菌的MIC值與三金片相近。積雪苷對(duì)小鼠膀胱上行性腎感染大腸埃希菌26的清除細(xì)菌作用較強(qiáng)，積雪苷和三金片的ED50分別為1.87和3.16g/kg(P<0.01)。

    2.7 抗炎作用 積雪苷與阿司匹林有相似的抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹的作用。高、中、低劑量的積雪苷均具有明顯的抑制二甲苯致小鼠耳廓的腫脹，降低腫脹率，其中高、中劑量與空白對(duì)照組比較腫脹度、腫脹率有明顯性差異(P<0.05或P<0.01)；腫脹抑制率達(dá)27.1％以上，其作用隨劑量增加而增強(qiáng)，呈明顯的劑量相關(guān)性。

    2.8 胃粘膜損傷 積雪苷對(duì)乙醇胃粘膜損傷具有預(yù)防作用；對(duì)乙酸胃潰瘍具有治療作用；可以降低MPO、MDA、IL-8的產(chǎn)生；可以增加胃粘膜細(xì)胞的存活率。

    2.9 抗腫瘤 積雪苷能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及其與長春新堿(VCR)的協(xié)同作用。積雪苷對(duì)KB、KBv200、MCF-7和MCF-7/ADM細(xì)胞的Ic50分別為(1.11±0.13)、(1.82±0.08)、(1.58±0.15)mg/mL和(3.25±0.46)mg/mL，且KB v200和MCF-7/ADM細(xì)胞對(duì)積雪苷表現(xiàn)出相應(yīng)的親本細(xì)胞相近的藥物敏感性。經(jīng)積雪苷處理后KB細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡細(xì)胞特征性的改變。積雪苷與VCR合用對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有顯著協(xié)同作用，合并用藥組KB細(xì)胞凋亡率、Bcl-2蛋白磷酸化水平明顯高于單用組。

    2.10 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后再狹窄 積雪苷可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，修復(fù)血管內(nèi)膜，具有治療PCI術(shù)后再狹窄的作用。治療組ET和CRP指數(shù)由治療前的176.2mg/L和34.5mg/L分別下降為治療后的105.6mg/L和6.24mg/L，NO則由治療前的2.Oμ.mol/L上升為治療后的12.63μmol/L。三項(xiàng)指標(biāo)與病理對(duì)照組相比有顯著性差異(P<0.05和P<0.01)；在髂動(dòng)脈切片觀察還發(fā)現(xiàn)，病理對(duì)照組血管內(nèi)皮細(xì)胞的大部分脫落，內(nèi)彈力膜斷裂，傷及中膜，基質(zhì)細(xì)胞大量增生。而積雪苷治療組血管內(nèi)皮細(xì)胞大部趨于恢復(fù)，未見明顯脫落，內(nèi)彈力膜存在，中膜、外膜完整。

    2.11 肌萎側(cè)索硬化癥 肌萎側(cè)索硬化癥(ALS)是一種以脊髓和腦中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。積雪苷對(duì)人銅鋅超氧化物歧化酶(SOD1)-G93A突變導(dǎo)致的肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)轉(zhuǎn)基因小鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性有拮抗作用，能延長小鼠的生存時(shí)間。積雪苷對(duì)小鼠棉球肉芽腫和二甲苯所致炎癥有明顯的抑制作用；能抑制Aβ誘導(dǎo)的海馬運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡；可抑制髓過氧化物酶(MPO)及減少丙二醛(MDA)形成，從而抑制炎癥反應(yīng)及減輕氧自由基損傷。

    2.12 慢性腎功能衰竭 積雪苷能顯著減輕模型組大鼠的24h尿蛋白，降低血肌酐、尿素氮，提高血漿蛋白，提高腎小球?yàn)V過率；減少細(xì)胞外基質(zhì)在硬化區(qū)域的沉積，減輕腎小球基膜增厚，減輕腎小球病理損害，防治腎小球硬化、纖維化的形成；在制備防治膜性腎病藥物中的應(yīng)用更具有顯著意義。

    2.13 肺、肝纖維化 積雪苷對(duì)DMN誘導(dǎo)的大鼠慢性肝纖維化具有良好的治療作用。明志君等采用二甲基亞硝氨(dimethylni-trosamine，DMN)腹腔注射6周，制備大鼠肝纖維化模型，動(dòng)物隨機(jī)分為6組(正常組、模型組、秋水仙堿組、積雪苷大、中、小劑量組)。于造模開始時(shí)同時(shí)給予積雪苷灌胃，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后分別檢測(cè)血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)含量，并作肝組織病理學(xué)觀察。結(jié)果積雪苷的能改善肝功能，與模型組相比可明顯降低血清ALT、AST、HA的含量(P<0.05)。肝組織病理學(xué)檢查顯示具有抗肝纖維化作用。

    2.14 其他臨床 研究臨床報(bào)道，積雪苷還可用于靜脈功能不全、局限性硬皮病、皮膚淀粉樣變性、萎縮性硬化性苔蘚、乳腺增生癥、改善智力、防止記憶力衰退以及老年癡呆癥、抑郁癥等，還需要更大規(guī)模的研究來收集產(chǎn)品的有效性資料。

    3 臨床安全性

    國內(nèi)，利天增等報(bào)道，在觀察265例增生性疤痕病人中，2例病人內(nèi)服積雪苷片劑后出現(xiàn)一過性胃部不適，未經(jīng)特殊治療，繼續(xù)服用積雪苷片，癥狀自行消失。出現(xiàn)9例外用積雪苷霜出現(xiàn)皮疹，停藥后消失。對(duì)使用霜?jiǎng)┏�過體表面積30％的62例患者，測(cè)定血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、總膽紅素、尿素氮、肌酐、鉀、鈉和氯，均未發(fā)現(xiàn)異常變化。英國Syntex研究中心的學(xué)者Bushing等研究了積雪苷和積雪草酸的穩(wěn)態(tài)生物利用度等藥動(dòng)學(xué)資料認(rèn)為，積雪苷并不會(huì)引起體內(nèi)蓄積。積雪苷是較安全的藥物之一，其LD50甚至難以測(cè)定。

    綜上所述，積雪苷是一種很有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，已顯示出對(duì)多種疾病及病理生理過程的臨床作用。隨著臨床研究的深入，其新的臨床價(jià)值得到不斷擴(kuò)展，產(chǎn)品的市場前景也將越來越廣闊。

本文參考來源：《海峽藥學(xué)》2007年 第9期 蔡金星 福建省莆田市第一醫(yī)院 莆田351100 《積雪苷的臨床應(yīng)用》

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