斑禿的治療學(xué)研究進(jìn)展

                              斑禿的治療學(xué)研究進(jìn)展

                               崔勇 張學(xué)軍 楊森

                            安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所

 

摘要    斑禿是一種良性、復(fù)發(fā)性、毛發(fā)脫落性皮膚病，長(zhǎng)期以來(lái)已經(jīng)形成和發(fā)展了多種治療方法，但由于本病存在自愈性，且各種治療方法對(duì)少數(shù)頑固病例均缺乏滿意療效，因此對(duì)這些治療方法的療效評(píng)價(jià)比較困難。文中對(duì)這些治療方法在各種斑禿治療中的應(yīng)用、作用機(jī)制、適應(yīng)證及其評(píng)價(jià)進(jìn)行綜述。

 

關(guān)鍵詞斑禿 治療

 

    斑禿(AA)是一種良性、非瘢痕性禿發(fā)，其終生患病率估計(jì)為0．5％ ～3％ ；各年齡段均可發(fā)病，但患者多為15～29歲。崽者皮損多為局限性斑片狀禿發(fā)，約11％ 患者禿發(fā)面積超過(guò)40％ ，其中7％ 患者病情較嚴(yán)重，臨床上出現(xiàn)全禿(AT)或普禿(AU)。患者發(fā)病較早、出現(xiàn)甲異常或各種嚴(yán)重類型均提示預(yù)后不良¨ J。現(xiàn)對(duì)斑禿的各種治療方法及其療效評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

 

    糖皮質(zhì)激素治療斑禿的主要機(jī)制為免疫抑制；可采用多種途徑給藥。不同患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)存在較大差異，Marty等 研究認(rèn)為這種差異出現(xiàn)的原因在于個(gè)體硫氧還蛋白水平不一致，后者可活化糖皮質(zhì)激素受體，而糖皮質(zhì)激素對(duì)患者的療效很大程度尚取決于其受體的活化程度。

 

(一)皮損內(nèi)注射：一般用于成人局限性AA，常選用濃度為2．5～10 mg／mL的曲安奈德，采用3 ml注射器和30號(hào)針頭，每個(gè)注射點(diǎn)藥物劑量小于0．1mL，總劑量不超過(guò)2～3 mL，要求面部濃度較低(2．5 mg／mL)而頭皮濃度較高(5～10 mg／mL)。該治療方法的評(píng)估研究較少，阜年研究顯示對(duì)局限性AA患者療效較好，而對(duì)AT和AU患者療效較差，毛發(fā)再生一般出現(xiàn)在治療后4～6周，再生期可維持6～ 9個(gè)月，進(jìn)展較快、禿發(fā)范圍較廣和病程較長(zhǎng)的患者往往療放不佳。研究表明，在不考慮禿發(fā)范圍的前提下，糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射可增加其他方法治療無(wú)效的頑固性皮損毛發(fā)再生的可能性 J。該治療方法的不良反應(yīng)包括注射過(guò)程中的疼痛(出現(xiàn)率90％)和一過(guò)性皮膚萎縮(出現(xiàn)率10％)，偶可出現(xiàn)較嚴(yán)重的皮膚持久性萎縮，治療過(guò)程中延長(zhǎng)注射間隔和避免相同部位重復(fù)注射可避免此不良反應(yīng)。

 

(二)外用：僅外用糖皮質(zhì)激素似乎療效不佳，但作為輔助方法常可增加其他方法療效。有人早年曾用0．2％氟輕松(fluocinolone acetonide)軟膏外用治療AA，結(jié)果61％患者療效滿意，病程小于1年的1O歲以下兒童療效尤佳，但由于療效較差而退出觀察的患者達(dá)到40％ ，因此結(jié)果可信度不高。最近進(jìn)行的一項(xiàng)去羥米松(desoximetasone)軟膏(每日兩次，共治療12周)治療AA的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示其療效與安慰劑之間差異無(wú)顯著性 J。該治療方法尚無(wú)系統(tǒng)性不良反應(yīng)的報(bào)道。

 

(三)系統(tǒng)性應(yīng)用：系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療AA尚存在爭(zhēng)議，少數(shù)學(xué)者認(rèn)為本療法可中止活動(dòng)性AA，但多數(shù)學(xué)者不贊成 J。由于不同研究中應(yīng)用的劑量不同，因此很難把不同結(jié)果加以比較。多數(shù)研究顯示用藥后可很快出現(xiàn)療效，但維持療效往往需要增加劑量或延長(zhǎng)療程，且患者復(fù)發(fā)率相當(dāng)高。研究表明潑尼松口服并減量治療6周后再外用2％米諾地爾溶液可改善療效，但4個(gè)月后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50％。系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療AA目前尚無(wú)

標(biāo)準(zhǔn)劑量及用法，潑尼松短期口服的方法比較常用。治療方法不良反應(yīng)包括糖尿病、高血壓、精神改變、骨質(zhì)疏松、垂體一腎上腺皮質(zhì)軸抑制、痤瘡、多毛和皮膚紫癜等，因此使用應(yīng)謹(jǐn)慎并禁止靜脈給藥。

 

    二苯派酯嘧啶衍生物，最早為治療高血壓的口服藥，多毛癥為其不良反應(yīng)之一，因此設(shè)想米諾地爾溶液可用于治療禿發(fā)。其確切機(jī)制不明，似乎與血管擴(kuò)張作用無(wú)關(guān)，可能直接作用于細(xì)胞有絲分裂并延長(zhǎng)角質(zhì)形成細(xì)胞存活期。最近研究認(rèn)為其作用機(jī)制與拮抗細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道有關(guān)，后者可激活表皮生長(zhǎng)因子以阻止毛發(fā)生長(zhǎng)；米諾地爾的某些代謝產(chǎn)物(如硫酸鹽)還可通過(guò)促進(jìn)鉀離子滲透、減少鈣離子進(jìn)入細(xì)胞而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低。外用米諾地爾通常對(duì)AT和Au無(wú)效，故該療法主要用于局限性AA。濃度為5％ 的米諾地爾溶液療效最佳，每日2次外用于皮損處，每次用量不超過(guò)1 mL。治療有效率為8％ ～45％ ，一般用藥后12周左右毛發(fā)開始生長(zhǎng)，但往往需要較長(zhǎng)療程才能維持療效。該療法耐受性較好，常見不良反應(yīng)有多毛(5％)和局部刺激(7％)等，停藥后可自行緩解。

 

    蒽林用于治療AA作用機(jī)制不明，一般認(rèn)為可通過(guò)產(chǎn)生自由基誘發(fā)炎癥反應(yīng)而發(fā)揮刺激毛發(fā)生長(zhǎng)和免疫抑制等活性。20世紀(jì)80年代，有學(xué)者采用非對(duì)照研究方法對(duì)蒽林療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示對(duì)局限性AA患者有效率為20％ ～75％ ，AT有效率為25％ ；平均有效時(shí)間為11周，平均滿意療效時(shí)間為23周；在有效患者中持續(xù)療效出現(xiàn)率為71％ ；療效與病程之間相關(guān)無(wú)顯著性 J。常用濃度為0．1％ ～3．0％ ，可采用低濃度持續(xù)外用或高濃度短暫外用。多數(shù)患者用藥后會(huì)出現(xiàn)接觸性皮炎，其他不良反應(yīng)包括毛囊炎、局限性膿皮病、局部淋巴結(jié)病和皮膚污染等，可停藥待不良反應(yīng)緩解后繼續(xù)治療，但療程應(yīng)相應(yīng)縮短。

 

    外用免疫治療主要利用致炎物質(zhì)引發(fā)變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎，Happle等 提出抗原競(jìng)爭(zhēng)假說(shuō)，認(rèn)為再次接觸已知抗原會(huì)引發(fā)以抑制性T細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)原有浸潤(rùn)并引起毛發(fā)再生。外用免疫治療常用兩種藥物：二苯沙莫酮(DPCP)和方酸二丁酯(SADBE)，二者療效接近，多數(shù)研究顯示其有效率為30％ ～50％ ，但治療停止后6～16個(gè)月觀察復(fù)發(fā)率仍可達(dá)11％ ～45％ 。DPCP要求先用2％藥物小面積外涂(2 cm )進(jìn)行致敏，第2周開始用最小濃度0．0001％外用并逐周提高其濃度，直至引起適度可耐受的接觸性皮炎時(shí)維持濃度。有作者研究顯示該療法總有效率為80％ ，平均滿意療效時(shí)間12個(gè)月；局限性AA患者全部有效， AT、AU有效率為17％ ；3年內(nèi)復(fù)發(fā)率為62％ ，且與初始AA類型及是否維持治療無(wú)關(guān) 。CoteUessa等 應(yīng)用該方法治療56例慢性大面積AA，結(jié)果在完成觀察的52例患者中，25例獲得痊愈，且12個(gè)月后仍有60％患者存在持續(xù)療效。Micali等應(yīng)用SADBE治療144例不同程度的AA患者，結(jié)果顯示該藥對(duì)局限性AA患者有效率和無(wú)效率分別為80％和7％ ，而在AT和AU患者中該兩項(xiàng)指標(biāo)則分別為49％和29％[1o1。由于兩種藥物的丙酮溶液具有揮發(fā)性，且光線可引起藥物變性，故用藥后應(yīng)遮蓋用藥部位以維持局部藥物濃度，同時(shí)避免引起其他部位的接觸性皮炎。一旦毛發(fā)基本恢復(fù)，治療可逐漸停止，但多數(shù)患者需要維持治療一段時(shí)間防止復(fù)發(fā)。為區(qū)分治療性和自愈性毛發(fā)再生，可將患者部分皮損作為對(duì)照進(jìn)行對(duì)比觀察。該療法臨床使用已近20年，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，常見不良反應(yīng)為中度接觸性皮炎、色素改變、自身敏感性濕疹以及頸部淋巴結(jié)增大等，后者較少見且多自行改善。van derSteen等研究243例患者時(shí)發(fā)現(xiàn)1．6％患者出現(xiàn)皮膚異色癥樣表現(xiàn) ¨，偶見多形紅斑樣皮疹和蕁麻疹。用Ames法(一種專門用于檢測(cè)藥物誘變性的方法)未檢測(cè)出二者具有誘變性。

 

    PUVA治療AA的機(jī)制與光敏物質(zhì)接受光照后引起光變態(tài)反應(yīng)或光毒反應(yīng)，導(dǎo)致局部出現(xiàn)炎癥，刺激毛發(fā)生長(zhǎng)。多數(shù)研究顯示PUVA治療AA有效率為20％ ～73％ ，但復(fù)發(fā)率亦高達(dá)50％ ～88％ ，且多數(shù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在治療停止后數(shù)月內(nèi)(平均4～8周)，故多需維持治療；根據(jù)AA累及面積不同可選用系統(tǒng)或外用PUVA；治療次數(shù)因人而異，平均治療次數(shù)為20～40次。Taylor等進(jìn)行了近10年的研究，結(jié)果顯示局限性AA治療有效率為43．8％ ，AT和AU為50％ ；PUVA不適于AA 的長(zhǎng)期治療¨ 。PUVA的不良反應(yīng)包括燒灼感及潛在致癌性(包括引起皮膚黑素瘤和非黑素瘤)，后者常與長(zhǎng)期用藥有關(guān)。有人用PUVA方法治療9例AA患者，單次劑量為0．3～0．8 J／cm 。療程24周，總劑量達(dá)到60．9～178．2 J／cm ，結(jié)果6例患者75％ ～100％禿發(fā)區(qū)出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，有效率為60％ ，其余3例無(wú)效，有效患者用藥4～10周后出現(xiàn)療效¨ 。

 

(一)環(huán)孢素A(CsA)：作用機(jī)制不明，可能與免疫抑制有關(guān)。該藥多系統(tǒng)性應(yīng)用，外用則療效較差。Shapiro等¨ 用CsA 5 mg·kg ·d )與潑尼松5mg··d )聯(lián)用6個(gè)月的方法治療8例AA，其中2例出現(xiàn)滿意療效，但均在停藥后復(fù)發(fā)，另有3例由于不良反應(yīng)(泛發(fā)性水腫、高血壓、肝功能異常等)而退出觀察。

 

(二)氨苯砜：Macdonald等¨ 進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，采用氨苯砜100 mg／d，分2次口服，共6個(gè)月的方法進(jìn)行治療，結(jié)果顯示54％ (7／l3)患者因不良反應(yīng)(如抑郁)而退出觀察，其余6例患者中3例療效滿意，而安慰劑對(duì)照組中只有少數(shù)患者(4／13)出現(xiàn)稀疏毳毛的生長(zhǎng)。

 

(三)替代治療：多種常規(guī)方法治療無(wú)效的患者傾向于尋找替代方法以遮蓋皮損，如文眉術(shù)可用于模擬缺失的眉毛或睫毛，而假發(fā)有助于泛發(fā)性AA患者恢復(fù)正常社會(huì)生活，該療法的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于尋找與患者皮膚相適應(yīng)的毛發(fā)色澤和質(zhì)地。一項(xiàng)歷時(shí)4年的研究表明，77％患者可通過(guò)替代治療獲得滿意效果，8％ 患者獲得較好效果，無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)¨ 。此外必須重視AA患者的心理因素，必要的藥物調(diào)整或暗示等心理療法對(duì)促進(jìn)某些患者毛發(fā)再生非常重要。

 

(四)其他待發(fā)展的治療方法：用于治療一些頑固性禿發(fā)(如男性禿發(fā)、瘢痕性禿發(fā)等)的方法均有用于AA治療的潛力，如表皮移植、毛囊單位移植(自體或異體)等 。最近，某些機(jī)構(gòu)(如AntiCan—eer Inc和Applied Genetics等)研究出一種用于治療皮膚灰暗或毛發(fā)脫落的基因治療方法，其核心是用攜帶毛囊基因的質(zhì)粒制成外用劑型于患者皮損處外用。理論上說(shuō)，這種方法具有高效、低毒性等特點(diǎn)，且存在明顯的量效關(guān)系，目前該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)在于提高質(zhì)粒傳導(dǎo)基因的效率¨ 。

 

    Shapim等對(duì)各種治療方法進(jìn)行評(píng)價(jià)后提出一個(gè)AA治療規(guī)范，對(duì)于l0歲以下的患者，常選用5％米諾地爾溶液(可合并糖皮質(zhì)激素軟膏外用)和短期使用葸林；對(duì)于累及面積小于50％ 的成人患者，首選治療常為皮損內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射，無(wú)效再選用糖皮質(zhì)激素軟膏、米諾地爾溶液和蒽林軟膏；而累及面積超過(guò)50％ 的成人患者，可首先外用免疫制劑，24周無(wú)效可改用光化學(xué)療法、米諾地爾、蒽林及外用糖皮質(zhì)激素等。

 

參考文獻(xiàn)

143

1 Garcia—Hemandez MJ，Ruiz Doblado S，Rodriguez—Pichardo A，et a1．Alopecia areats，sl~''ess and psychiatric disorders：a review．J Derma—tol，l999，26(1O)：625—632．

 

2 Madani S，Shapiro J．Alopecia areata update．J Am Acad De rmatol，2000，42(4)：549—566．

3 Marty E，Maria K． y steroids may not always work in alopeciaareata：elevated unomlupied glucocorticoid receptors and decreasedlevels of thioredoxin．Dermatol Therapy，2001，14(4)：317—321．

 

4 Wiseman MC，Shapiro J，MacDonaid N，et a1．Pr~ ciive model forimmunotherapy of alopecia areata with diphencyprone．Arch Dermatol，2ool，137(8)：l063一l068．

 

5 Charuwichitratana S，WattRnakrai P．Tamattanakorn S． Randomizeddouble—blind placebo—controlled trial in the treatment of alopeciaareata with 0．25％ desoximetasone crp．&n1． Arch Dermato1．2000．136(10)：1276—1277．

 

6 Alabdulkareem AS．Abahussein AA。0koro A．Severe alopecia arealatreated with systemic corticesteroids．Int J Dermatol，1998，37(8)：622 —624．

 

7 Price VH．Treatm ent of hair loss．N Engl J Med，1999，341(13)：964 —973．

 

8 Happle R．Antigenic competition as a therapeutic concept for alopeciaareata．Arch Dermatol Res，1980，267(1)：109一ll4．

 

9 Cotellessa C，Peris K，Caracciolo E，et a1．111e use of topical diphenylcyclopropenone for the treatment of extensive alopecia areata．J AmAcadDermatol，2ool，44(1)：73—76．等

 

                                     國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)2003年第29卷第3期