米諾地爾治療脫發(fā)的藥理與臨床研究

                           米諾地爾治療脫發(fā)的藥理與臨床研究

 

                                   陳聲利 孫建方

                     中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所

 

摘要  米諾地爾可以通過(guò)多種途徑促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，外用米諾地爾系統(tǒng)吸收極少。已有充分的臨床試驗(yàn)證實(shí)米諾地爾對(duì)雄激素性脫發(fā)、斑禿有較好的療效，大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已證實(shí)外用米諾地爾治療脫發(fā)是安全的。文中綜述了米諾地爾治療脫發(fā)的可能機(jī)制、臨床研究和不良反應(yīng)。

 

關(guān)鍵詞  米諾地爾；脫發(fā)

 

   米諾地爾(minoxidil)是由普強(qiáng)公司在20世紀(jì)60年代率先推出的鉀通道開(kāi)放劑，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，主要用于治療重度、頑固性高血壓，臨床發(fā)現(xiàn)服藥超過(guò)1個(gè)月的患者可出現(xiàn)不同程度的多毛癥。1996年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)普強(qiáng)公司生產(chǎn)米諾地爾搽劑用于治療斑禿和雄激素性脫發(fā)，隨后，法國(guó)和英國(guó)等歐洲國(guó)家也開(kāi)始上市銷(xiāo)售，近年我國(guó)也有5％和2％ 的米諾地爾制劑用于臨床。

 

米諾地爾是治療脫發(fā)常用而且有效的藥物，但對(duì)其藥理作用及其作用的靶細(xì)胞，卻不十分清楚，近年來(lái)研究表明，米諾地爾可能是通過(guò)以下多種途徑促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。

 

(一)刺激毛囊上皮細(xì)胞的增殖和分化：將正常人的毛囊上皮細(xì)胞在不同濃度的米諾地爾液中培養(yǎng)，在微摩爾濃度時(shí)米諾地爾可刺激毛囊上皮細(xì)胞增殖。米諾地爾硫酸鹽是刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的活性代謝物，而硫酸轉(zhuǎn)移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。經(jīng)鼠觸須毛囊的體外組織學(xué)培養(yǎng)以及采用 s標(biāo)記的半胱氨酸合成頭發(fā)角蛋白的實(shí)驗(yàn)證實(shí)：米諾地爾及其硫酸鹽均具有生發(fā)作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示米諾地爾硫酸鹽的作用是米諾地爾的l4倍，若加入磺基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑或硫酸清除劑，可抑制米諾地爾的生發(fā)作用，但對(duì)硫酸代謝物的作用無(wú)影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：米諾地爾可以增加真皮乳頭、毛母質(zhì)、外毛根鞘和毛周?chē)�纖維細(xì)胞合成的數(shù)量，從而延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期，促進(jìn)毳毛向終毛轉(zhuǎn)化 。

 

(二)促使血管生成，增加局部血液供應(yīng)：毛發(fā)生長(zhǎng)依靠毛乳頭的血管網(wǎng)絡(luò)供給營(yíng)養(yǎng)，在毛發(fā)的不同生長(zhǎng)周期，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的mRNA表達(dá)不同，生長(zhǎng)期血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA在真皮乳頭細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)，但在退行期和休止期則表達(dá)較少。實(shí)驗(yàn)表明，米諾地爾呈劑量依賴(lài)性增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA及其蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)真皮乳頭血管形成，增加局部血液供應(yīng)。

 

(三)開(kāi)放鉀通道：鉀通道開(kāi)放是調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的重要步驟，動(dòng)物模型的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示米諾地爾是鉀通道激活劑，可增加鉀離子的通透性，阻止鈣離子流人細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞中游離鈣離子濃度下降，而有鈣離子時(shí)，表皮生長(zhǎng)因子抑制毛發(fā)生長(zhǎng) 。

 

    米諾地爾外用系統(tǒng)吸收僅為所用劑量的o．3％～ 4．5％。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)米諾地爾皮下吸收的量較低，大約為5％ ～36％ ，30％ 一78％ 留在皮膚上。頭皮組織內(nèi)米諾地爾低于給藥量的5％ ，大約50％可能以某種方式在頭皮表面散失。搽劑中的藥物含量可能對(duì)血漿濃度有影響，F(xiàn)iedler—Weiss等 用1％ 、5％米諾地爾搽劑治療脫發(fā)患者，每次用藥1mL，每日2次，給予1％米諾地爾搽劑3 h后，血漿濃度為0～5 g／L(平均0．63 g／L)，而給予5％米諾地爾搽劑3 h后，血漿濃度為0～48．7 g／L(平均2．1 g／L)。

 

(一)雄激素性脫發(fā)：Saraswat等 用2％ 米諾地爾溶液治療男性雄激素性脫發(fā)，每次1 mL，每日2次，3個(gè)月時(shí)1／3的患者有輕度至中度的毛發(fā)生長(zhǎng)，12個(gè)月時(shí)，56％ 患者外觀(guān)有明顯改善。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)比較了5％ 、2％米諾地爾和安慰劑治療男性雄激素性脫發(fā)的療效，393例男性患者分成3組，每日2次搽藥，共48周。

 

    結(jié)果顯示：5％ 米諾地爾促毛發(fā)生長(zhǎng)作用明顯優(yōu)于2％米諾地爾和安慰劑，到48周時(shí)，毛發(fā)生長(zhǎng)比2％米諾地爾組多45％ ，根據(jù)毛發(fā)計(jì)數(shù)5％ 米諾地爾比2％ 引起的治療反應(yīng)早，另外，對(duì)患者生活質(zhì)量問(wèn)卷顯示：5％ 米諾地爾更有利于提高患者的心理感覺(jué) 。Price等 觀(guān)察了5％ 米諾地爾、2％ 米諾地爾和安慰劑對(duì)男性雄激素性脫發(fā)患者頭發(fā)重量和數(shù)量的影響，4組患者，每組9例，分別接受5％米諾地爾、2％米諾地爾、安慰劑和不治療，前3組為雙盲研究。結(jié)果：用藥96周后，毛發(fā)重量增加依次為5％米諾地爾>2％ 米諾地爾>安慰劑，組間差異均顯著，但毛發(fā)數(shù)目增加比例差異無(wú)顯著性，停止治療再觀(guān)察24周，米諾地爾治療者的毛發(fā)重量和數(shù)量降至安慰劑水平，表明米諾地爾并不能改變雄激素性脫發(fā)患者的遺傳素質(zhì)。雖然未做統(tǒng)計(jì)比較，但安慰劑和不治療組療效相似。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的臨床試驗(yàn)中，31例男性雄激素性脫發(fā)患者外搽2％ 和3％ 米諾地爾，治療1年毛發(fā)再生達(dá)到高峰，之后毛發(fā)增長(zhǎng)趨緩，4年半至5年時(shí)，存在的非毳毛仍明顯多于治療初期 。 ’

 

    米諾地爾對(duì)女性雄激素性脫發(fā)同樣有效。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)觀(guān)察了2％米諾地爾治療女性雄激素性脫發(fā)的療效，256例女性患者接受治療32周，用精確照像技術(shù)客觀(guān)評(píng)價(jià)再生的非毳毛數(shù)量，在1 cm 的評(píng)估區(qū)域治療組平均再生非毳毛23根，而安慰劑組為11根，觀(guān)察者認(rèn)為在接受2％ 米諾地爾治療者中13％ 有中度的毛發(fā)再生，50％有輕度的毛發(fā)再生，明顯高于安慰劑組，同樣，接受2％米諾地爾治療者中60％報(bào)告有新的毛發(fā)生

長(zhǎng)，也高于安慰劑組¨ 。Price等 觀(guān)察了2％ 米諾地爾對(duì)女性雄激素性脫發(fā)患者頭發(fā)數(shù)量的影響，8例患者隨機(jī)分為兩組，分別接受2％ 米諾地爾或安慰劑治療，32周時(shí)收集1 cm 的靶區(qū)域內(nèi)毛發(fā)，計(jì)數(shù)總的重量、數(shù)量，米諾地爾組總毛發(fā)重量增加45％ ，而安慰劑組增加1．9％ ，毛發(fā)數(shù)量平均增加分別為29．9％和一2．6％ 。局部外用米諾地爾聯(lián)合口服非

那雄胺可以提高療效，非那雄胺為Ⅱ型5α一還原酶的一種特異性抑制劑，可以阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮 在一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、平行對(duì)照研究中，100例男性雄激素性脫發(fā)患者Hamilton分級(jí)Ⅱ到Ⅳ級(jí)，每天277口服非那雄胺1 mg聯(lián)合外用2％ 米諾地爾持續(xù)1年，94．5％ 的病例有輕到中度的毛發(fā)生長(zhǎng)，5．56％ 的患者有密集的毛發(fā)生長(zhǎng)，優(yōu)于單獨(dú)外用米諾地爾組或僅口服非那雄胺組，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也顯示二者聯(lián)合比單獨(dú)用效果好 。

 

(二)治療斑禿：斑禿是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，相當(dāng)比例的患者有自愈傾向，但常見(jiàn)復(fù)發(fā)，病程長(zhǎng)或脫發(fā)廣泛者預(yù)后不佳。許多治療可促進(jìn)斑禿的毛發(fā)生長(zhǎng)，但尚未證實(shí)哪種辦法可以改變斑禿的自然病程，而且臨床隨機(jī)對(duì)照研究很少。米諾地爾治療斑禿有一定的療效，并且呈現(xiàn)出一種劑量依賴(lài)性。Fiedler—Weiss等 用5％米諾地爾液治療47例嚴(yán)重斑禿患者，男20例，女27例，48～60周后，40例(85％)有終毛生長(zhǎng)，但大部分達(dá)不到美容要求，與既往用1％米諾地爾治療的研究相比，5％ 引起毛發(fā)再生的作用明顯優(yōu)于1％ 米諾地爾。Fran．sway等 治療21例患者，女13例，男8例，除2例為脫發(fā)近2／3面積外，其余均為普禿或全禿，平均病程為11．5年，應(yīng)用3％ 米諾地爾每日兩次外搽1年，僅有12例出現(xiàn)短暫稀疏的毳毛。

 

(三)化療引起的脫發(fā)：很多藥物影響毛發(fā)的生長(zhǎng)周期，引起脫發(fā)。脫發(fā)是抗腫瘤藥物的一個(gè)顯著不良反應(yīng)，米諾地爾可以減輕化療引起的脫發(fā)。Duvic等 對(duì)22例女性在術(shù)后化療者進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，接受2％米諾地爾治療者脫發(fā)的程度、毛發(fā)的再生均比安慰劑組好。但先前的研究認(rèn)為其不能預(yù)防阿霉素引起的脫發(fā) 。

 

四、不良反應(yīng)

    米諾地爾溶液主要不良反應(yīng)為多毛癥。一項(xiàng)大規(guī)模的安全性試驗(yàn)表明，米諾地爾治療雄激素性脫發(fā)安全有效，不增加心血管事件，無(wú)明顯系統(tǒng)性不良反應(yīng) 。由1 333例女性雄激素性脫發(fā)患者參加的安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)：自發(fā)報(bào)告和調(diào)查員詢(xún)問(wèn)相結(jié)合，調(diào)查除頭皮以外的其他部位頭發(fā)的生長(zhǎng)。有4％ 的病例出現(xiàn)多毛癥，呈劑量相關(guān)性(5％米諾地爾>2％米諾地爾>安慰劑)，9例(7例5％米諾地爾，2例2％米諾地爾)因多毛中斷治療 。Pelu—SO等報(bào)道了5例雄激素性脫發(fā)婦女用5％ 米諾地爾治療2～3個(gè)月后，面部和四肢發(fā)生嚴(yán)重的多毛癥，但停藥后1～3月面部和上肢的毛發(fā)消失，4～5個(gè)月下肢的毛發(fā)消失，多毛癥可能與米諾地爾的系統(tǒng)吸收及這些部位的毛囊對(duì)米諾地爾高度敏感有關(guān)。美國(guó)FDA已通過(guò)了2％ 和5％米諾地爾溶液為非處方藥，前者男女均適用，后者僅適用于男性。米諾地爾液會(huì)引起刺激性或變應(yīng)性接觸性過(guò)敏反應(yīng) ，部分患者可出現(xiàn)瘙癢和頭皮脫屑的癥狀，但對(duì)變應(yīng)性接觸性皮炎患者進(jìn)行斑貼試驗(yàn)表明，對(duì)大部分患者而言，丙二醇溶劑是真正的過(guò)敏原，而不是米諾地爾本身 引。因此更換溶劑可以避免部分過(guò)敏反應(yīng)。5％米諾地爾液比2％米諾地爾液更易引起局部刺激反應(yīng)。Trattner等 報(bào)道局部應(yīng)用5％米諾地爾可引起接觸性色素沉著性皮炎。

 

五、結(jié)語(yǔ)

    米諾地爾治療脫發(fā)的機(jī)制不明，目前的研究認(rèn)為米諾地爾可以直接刺激毛囊上皮細(xì)胞增殖和分化；促進(jìn)血管形成，增加局部血流量；開(kāi)放鉀離子通道；使毛囊由休止期向生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)化。外用米諾地爾系統(tǒng)吸收極少。已有充分的臨床試驗(yàn)證實(shí)米諾地爾對(duì)雄激素性脫發(fā)、斑禿有較好的療效，但需長(zhǎng)期用藥維持療效。脫發(fā)的時(shí)間越短，面積越小，預(yù)后越好。高濃度比低濃度療效好，但引起的局部不良反應(yīng)也多。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已證實(shí)外用米諾地爾治療脫發(fā)是安全的。

 

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                                   國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)2004年9月第30卷第5期