神經節苷脂將會有效地防止由興奮性谷氨酸的造成的損傷

來源：百濟新特藥房網發布時間：2011-6-17 10:12:26

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神經節苷脂對谷氨酸損傷體外培養脊髓神經元的影響
　　谷氨酸可通過興奮性毒性和氧化性毒性二種途徑對培養的神經元產生毒性作用。高濃度谷氨酸通過激活谷氨酸受體引起一系列病理變化，最終導致神經元腫脹、代謝紊亂而死亡。氧化性毒性是谷氨酸通過競爭谷氨酸/胱氨酸逆轉運子從而破壞細胞對胱氨酸的穩定攝取狀態，引起細胞內GSH含量下降，活性氧成分堆積，最終導致細胞死亡。低濃度谷氨酸（2mmol/L）造成的神經元損傷可通過特異的谷氨酸受體拮抗劑來加以抑制；原代培養的皮層神經元不含活躍的谷氨酸受體，因此谷氨酸造成的神經細胞損傷是通過氧化性途徑而非興奮性途徑。對于興奮性氨基酸的損傷，神經元在低劑量的興奮性氨基酸作用下主要以凋亡方式死亡，而在高劑量時主要以壞死方式死亡。

　　神經節苷脂（GM1）又稱單唾液酸神經節苷脂，是一類酸性鞘糖脂，由鞘氨醇、脂肪酸及含唾液酸的糖鏈三部分組成，廣泛分布于脊椎動物各組織的細胞膜上，其中以神經系統含量最為豐富。眾多研究表明，神經節苷脂在神經系統發育過程中，不論在類型上還是在含量上均有顯著的變化。GM1能抑制神經細胞DNA的合成，誘導神經細胞分化。婁季宇等研究發現神經節苷脂可能增強了腦缺血后RHR缺血區神經元細胞的DNA修復能力而抑制DNA片斷化損傷，進而阻止了神經細胞的凋亡。神經細胞誘導分化過程中伴隨有核膜GM1含量的增高。體內與體外實驗表明，GM1是目前公認的一種興奮性氨基酸受體過度拮抗劑，GM1或其半合成衍生物預處理體培養的小腦顆粒細胞可減少谷氨酸引起的遲發性神經元死亡。胡志兵等認為GM1能降低突觸間隙中谷氨酸濃度，一方面是通過減少其釋放，另一方面可能是通過保護谷氨酸神經元和提高谷氨酸轉運體Ⅲ的表達，促進谷氨酸的回收利用而起到神經保護作用的。

3.2 GM1對谷氨酸損傷體外培養脊髓GAP-43 mRNA和NF-L mRNA表達的影響的可能機制
　　關于GM1對神經元細胞的影響，國內外均有報道，但其闡述的作用機制卻不盡相同，本研究通過GM1對谷氨酸損傷體外培養脊髓GAP-43 mRNA和NF-L mRNA表達的影響來進一步探索其可能的機制。生長相關蛋白（GAP-43）是一種胞膜磷酸蛋白質，廣泛分布于大腦、小腦、海馬以及脊髓、背根神經節和自主神經系統。近年來發現神經膠質細胞、少突膠質細胞、雪旺細胞均能表達GAP-43。作為快速轉運蛋白的GAP-43起初位于胞體，隨著細胞突起的延長而逐漸趨向于突起，最后集中在生長錐。當神經元的突起相互接觸時，GAP-43的表達抑制。由于GAP-43 mRNA同時受轉錄調節和蛋白質半衰期以及GAP-43合成后迅速轉運至生長錐的影響。神經絲（Neurofilament，NF）屬于中間絲家族的第Ⅳ型，廣泛分布于成熟神經元中。神經絲由高分子量的神經絲（High molecular weight neurofilament，NF-H），中分子量神經絲（Middle molecular weight neurofilament，NF-M）和低分子量神經絲（Low molecular weight neurofilament，NF-L）三個亞單位組成。

　　有研究表明，神經元的細胞骨架對維持神經元細胞獨特的形態特征，神經系統正常活動必需的軸漿運輸現象以及神經再生與損傷后修復有著至關重要的作用。本研究結果表明，神經節苷脂作用于體外培養的脊髓的過程中，GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達與谷氨酸損傷組、對照組比較差異有統計學意義；體外原代培養的神經元本身就是對培養神經細胞的一種刺激，能產生較多新的神經元生長錐，軸突增加，從而造成GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達的增加，維持神經和促進細胞突起的形成。但是谷氨酸對體外培養的脊髓的造成損傷，影響了細胞突起的形成，神經元再生能力遭到破壞，因此GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達減少，我們能觀察到的是細胞的突起減少或斷裂。應用神經節苷脂后，對脊髓的再生起到一定的保護作用，促進了GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達增加，我們觀察到的是細胞的突起增多，胞體飽滿，生長錐增多。應用神經節苷脂的GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達均好于谷氨酸損傷對照組，也從另一個側面證明了神經節苷脂對體外培養谷氨酸損傷脊髓的保護作用。

　　本研究表明神經節苷脂對于谷氨酸造成的體外培養的脊髓損傷后的再生以及防止神經元壞死起到保護作用；神經節苷脂將會有效地防止由興奮性谷氨酸的造成的損傷，為臨床上治療神經元的損傷提供了可靠的依據。

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