奧卡西平片——一種新型抗癲癇藥物

    癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全世界估計(jì)約有5000萬人患病。雖然未能控制的癲癇發(fā)作可能導(dǎo)致猝死、發(fā)作相關(guān)的損傷、嚴(yán)重的社會心理異常等，但接近80％的患者通過服藥可以完全控制發(fā)作，恢復(fù)正常的生活質(zhì)量。老一代的抗癲癇藥物（AED）如卡馬西平（CBZ）、苯妥英（PHT）、丙戊酸（VPA）、魯米那（PB）在治療癲癇方面得到了廣泛的應(yīng)用，但這些藥物有一些嚴(yán)重的缺陷，比如非線性藥代動力學(xué)、個體差異大、治療范圍窄、嚴(yán)重不良反應(yīng)以及藥物間相互作用等。為了解決這些問題，新型抗癲癇藥物在近10年被引入。 
  
    奧卡西平片（Oxcarbazepilie，OXC），卡馬西平的10-酮基衍生物，已在50多個國家注冊，近來已獲美國FDA批準(zhǔn)。OXC通常作為成人部分性癲癇的單藥治療，以及作為部分性癲癇或繼發(fā)全身性發(fā)作的成人和4~16歲兒童添加治療。這篇綜述將簡要介紹OXC的藥代動力學(xué)特性，對癲癇、神經(jīng)痛、精神疾患的療效以及不良反應(yīng)等內(nèi)容。
 
1 作用機(jī)制 
    奧卡西平片是一種無活性的前體物，在肝臟內(nèi)很快被胞質(zhì)酶還原成有藥理活性的單羥基衍化物（MHD）。奧卡西平片和MHD有多種作用機(jī)制，有些尚不清楚，其中一種機(jī)制與卡馬西平類似，即抑制電壓敏感Na+通道的持續(xù)、高頻、反復(fù)點(diǎn)燃。卡馬西平調(diào)節(jié)低閾值L型Ca2+通道，奧卡西平片卻抑制高電壓激活的N型和P型Ca2+通道。這導(dǎo)致了劑量依賴的突觸后興奮性谷氨酸能電位對紋狀體神經(jīng)元的抑制。這兩種作用機(jī)制可以部分解釋奧卡西平片對治療神經(jīng)痛的療效。另外，在大鼠海馬切片中，MHD通過增加電壓敏感的K+通道電流來降低點(diǎn)燃頻率，這提示了另一種抗癲癇機(jī)制。許多動物模型證實(shí)奧卡西平片和MHD對防止部分性和全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作均有效。
 
2 藥代動力學(xué)及臨床應(yīng)用 
    奧卡西平片在人類口服吸收迅速完全，生物活性幾乎不受攝食的影響。奧卡西平片和MHD達(dá)到最大血漿濃度分別為2 h和4~6h。健康個體中，奧卡西平片和MHD的半衰期分別為2 h和近9 h。奧卡西平片按每天2次服用，MHD在2～3 d內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。每日劑量在300～2400 mg時，前體和它的代謝產(chǎn)物表現(xiàn)為線性藥代動力學(xué)。MHD的分布量為0.7～0.8 l/kg。僅有40％的MHD與血漿蛋白結(jié)合，主要是白蛋白。MHD的蛋白結(jié)合率依賴于它的血濃度。因?yàn)槿鄙傺趸�代謝，不會產(chǎn)生引起卡馬西平不良反應(yīng)的CBZ-10，11環(huán)氧化物，所以奧卡西平片耐受性比卡馬西平好。 
  
    MHD主要以原形或與葡萄糖連接直接從腎臟排泄（約96％），只有3％羥基化成為無藥理活性的雙羥基衍生物。因此，當(dāng)給中、重度腎功能不全的患者服奧卡西平片時需要調(diào)整劑量。已發(fā)現(xiàn)2～5歲兒童比6～12歲組奧卡西平片代謝快約30％。給幼兒服奧卡西平片時需在每公斤的毫克數(shù)上作30％的劑量調(diào)整。相反，≥65歲的老人中，MHD的血漿峰濃度和時量曲線下總面積（AUC）更高，可能反映了年齡對腎功能的影響。因此，老年人需要酌情減量。因?yàn)閵W卡西平片主要代謝通路不涉及肝內(nèi)線粒體氧化酶，所以奧卡西平片可以用于肝病患者。 
  
    成人起始300 mg晚上服用，然后一天2次，以后每日增加300 mg。單藥治療平均日劑量為600～1200 mg，多藥治療時900～3000 mg，較大劑量可分3次服用。奧卡西平片的劑量比卡馬西平多50％時二者等效（即300 mg 奧卡西平=200 mg 卡馬西平）。不管是因?yàn)椴涣挤磻?yīng)還是療效差，當(dāng)卡馬西平換成奧卡西平片時，可以逐漸換藥或在頭1天晚上換藥。前一種方法需要3～5周才能完成，而后一種方法可以在停用卡馬西平后立刻達(dá)到奧卡西平片的替代劑量，從而倍受青睞。選一個周末，周五晚上換用奧卡西平片單次劑量，周六即可完全換成奧卡西平片替代劑量。這種換藥方法可能會出現(xiàn)嗜睡和胃腸道反應(yīng)，選周末可以讓患者在換藥期間得到休息。
 
3 藥物間相互作用 
    與卡馬西平相比奧卡西平片一個重要的優(yōu)點(diǎn)是藥物間相互作用明顯低并缺少自身誘導(dǎo)。但是，奧卡西平片可以誘導(dǎo)細(xì)胞色素P3A4/5，抑制P2C19。誘導(dǎo)P3A4/5的結(jié)果是奧卡西平片與口服避孕藥合用會降低避孕效果。為避免突然出血和不必要的懷孕，建議育齡婦女不要口服乙炔雌二醇含量少于50μg的避孕藥。P2C19受抑制可以使PB和PHT的血藥濃度升高。這對于服用PHT的病例特別有臨床意義，因?yàn)楹嫌么髣┝繆W卡西平片時PHT的血藥濃度可以升高達(dá)40％。奧卡西平片與felbamate或VPA臨床上無明顯的相互作用。與PHT、卡馬西平或巴比妥類合用，會明顯誘導(dǎo)奧卡西平片代謝，MHD穩(wěn)態(tài)血藥濃度下降。

    然而，與卡馬西平不同，奧卡西平片與紅霉素、華法令、西咪替丁、維拉帕米和右旋丙氧吩之間未見明顯的藥物間相互作用。奧卡西平片肝酶誘導(dǎo)作用比卡馬西平弱，具有重要的臨床意義。當(dāng)患者由服用較強(qiáng)的肝酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平或PHT轉(zhuǎn)換成奧卡西平片時，引起肝酶去誘導(dǎo)，導(dǎo)致聯(lián)用藥物濃度升高。這不僅僅出現(xiàn)在合用抗癲癇藥物時，比如合用許多受卡馬西平誘導(dǎo)的精神科藥物（氟哌啶醇、奧氮平、氯氮平、氯丙嗪和西酞普蘭）時卡馬西平換成奧卡西平片會導(dǎo)致中毒。所以肝酶誘導(dǎo)劑換為奧卡西平片時一定要注意調(diào)整合用藥物的劑量。
 
4 療效 
    4.1 對成年癲痢患者的療效 （1）對新診斷的部分性發(fā)作的單藥治療：奧卡西平片在對新診斷的成年部分性發(fā)作患者的療效和耐受性試驗(yàn)中，分別與卡馬西平、PHT和VPA進(jìn)行雙盲對照。結(jié)果表明奧卡西平片療效與一線抗癲癇藥物差異不顯著，服用奧卡西平片無發(fā)作比率約在52％～59％。然而，奧卡西平片耐受性要好于卡馬西平、PHT，依據(jù)是因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出的比率明顯低于這兩組。（2）對難治性部分性發(fā)作的單藥治療：奧卡西平片（2400 mg/d）作為單藥治療難治性部分性發(fā)作安全有效。有明確證據(jù)表明基礎(chǔ)抗癲癇藥物控制不良的部分性發(fā)作患者換成奧卡西平片作為單藥治療可以明顯減少發(fā)作頻率，大約45％的患者發(fā)作減少≥50％，10％左右患者可以達(dá)到持續(xù)無發(fā)作。（3）對難治性部分性發(fā)作的添加治療：一項(xiàng)大型多中心、雙盲、安慰劑對照及劑量對照（600、1200、2400 mg/d）的臨床觀察表明，奧卡西平片作為難治性部分性發(fā)作的添加治療安全有效，劑量增加療效也提高，甚至已經(jīng)服用卡馬西平的患者也可合用奧卡西平片。
 

    但是奧卡西平片作為添加治療可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，大部分是劑量相關(guān)的，尤其是2 400 mg/d組脫落率較高，加量太快也會增加不良反應(yīng)出現(xiàn)的機(jī)率。為了減少不良反應(yīng)，可以從150 mg Bid起始，每周增加300 mg/d，如能耐受，劑量最大可達(dá)3 000 mg/d。對于出現(xiàn)不良反應(yīng)的個體，可以考慮適當(dāng)減少基礎(chǔ)抗癲癇藥物的劑量。某些病例一日藥量分3次服用可以提高耐受性。 
  
    4.2 對兒科患者的療效 （1）對新診斷的部分性發(fā)作的單藥治療：奧卡西平片作為單藥治療新診斷的兒童部分性發(fā)作患者，與活性藥物PHT對照，兩組在無發(fā)作比率上未見顯著性差異，但奧卡西平片耐受性好，脫落率僅2％ ，而PHT組為15％。對于新診斷的兒童患者2.5 mg/kg Bid起始，每周增加5 mg/（kg•d），靶劑量15～25 mg/（kg•d），通常療效及耐受性較好。（2）對難治性部分性發(fā)作的添加治療：對于用1～2種基礎(chǔ)抗癲癇藥物控制不佳的部分性發(fā)作（包括簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作以及部分繼發(fā)全身性發(fā)作）的兒童，奧卡西平片的療效、安全性和耐受性都很好。劑量范圍6～51 mg/（kg•d），平均31.4 mg/（kg•d）。 
  
    4.3 對神經(jīng)痛的療效 卡馬西平可以治療三叉神經(jīng)痛，70％～80％患者療效好。在一項(xiàng)開放研究中，奧卡西平片平均850 mg/d，73％的三叉神經(jīng)痛或其他類型面部神經(jīng)痛患者控制很好。另一項(xiàng)試驗(yàn)中，在l5例用卡馬西平控制不佳的三叉神經(jīng)痛患者中。給與奧卡西平片 900～1800 mg/d，有67％ 的患者癥狀完全控制。在最近一個前瞻性開放試驗(yàn)中，55例各種痛性神經(jīng)病變以及加巴賁丁療效差的患者加用奧卡西平片 150～300 mg/d起始，逐漸加量至1 200 mg/d，73％的患者疼痛程度得到50％ 以上的改善。這表明奧卡西平片可以作為神經(jīng)痛的對癥止痛治療。 
  
    4.4 對精神疾患的療效 已知卡馬西平治療雙相情感障礙有效。因?yàn)閵W卡西平片耐受性好，藥物間相互作用少，精神病專家已經(jīng)開始使用奧卡西平片，或?qū)⒖�馬西平換成奧卡西平片。有試驗(yàn)表明，奧卡西平片在治療急性躁狂時，與氟哌啶醇、鋰劑的療效差異無顯著性，而奧卡西平片耐受性更好。 
     
5 不良反應(yīng) 
    到今天估計(jì)有超過40萬例患者使用奧卡西平片。總體來說，奧卡西平片相當(dāng)安全，耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈、惡心、頭痛、疲乏、皮疹和復(fù)視。這些不良反應(yīng)更多見于起始劑量較大，及奧卡西平片作為添加治療時。低鈉血癥可以出現(xiàn)，但一般較輕且無癥狀。嚴(yán)重的低鈉血癥僅見于2.5％ 的服用者。低鈉血癥發(fā)生率與年齡有關(guān)，年齡大的發(fā)生率高，尤其65歲以上的老年人。其他高危因素包括合用利尿劑，某些精神科藥物和抗抑郁劑等。粒細(xì)胞缺乏癥、Stevens-Johnson綜合征和肝炎是少見的幾種嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥后可消失。 
   
    奧卡西平片與VPA-Na耐受性相當(dāng)，患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停用奧卡西平片的比PHT的少。因不良反應(yīng)停用奧卡西平片（16％）的比停用卡馬西平（25％）的也要少，主要是因?yàn)閵W卡西平片引起過敏性皮疹的機(jī)率更少。用卡馬西平出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的患者中，25％～30％的人對奧卡西平片也過敏。使用卡馬西平或奧卡西平片的患者，血清甲狀腺激素濃度降低，而VPA對甲狀腺功能無明顯影響。對于男性卡馬西平可以降低雄激素活性，而奧卡西平片不同，低劑量服用對性激素的血濃度無明顯影響，高劑量服用時血睪酮、促性腺激素及性激素結(jié)合球蛋白水平升高。對于女性，奧卡西平片可以降低扣服類固醇避孕藥后血中雌激素和孕激素水平，導(dǎo)致避孕藥療效降低，因此，需要避孕藥加量，并注意激素水平下降的征象。奧卡西平片與其它抗癲癇藥物類似，在人類可以大量通過胎盤，故孕婦慎用。 
  
    奧卡西平片對于部分性發(fā)作療效肯定，但目前的一線抗癲癇藥物（卡馬西平、VPA）更便宜，經(jīng)驗(yàn)更多，因此，一般當(dāng)其他藥物不能耐受時可以換用奧卡西平片。

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