強(qiáng)迫癥患者中樞單胺類(lèi)遞質(zhì)及神經(jīng)肽研究進(jìn)展

來(lái)源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/1/24 13:37:00

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)迫癥；腦脊液；單胺神經(jīng)遞質(zhì)；神經(jīng)肽

　對(duì)強(qiáng)迫癥(obsessivecompulsive disorder,OCD)患者進(jìn)行腦影像學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、精神藥理學(xué)等方面的研究均支持強(qiáng)迫癥具有大腦5羥色胺（5HT）功能的異常和腦神經(jīng)肽的變化。但研究大多是檢測(cè)患者外周體液（如血、尿等）中的5HT及其代謝產(chǎn)物的含量，結(jié)果尚不一致。本文就有關(guān)中樞（腦脊液CFS）單胺神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽（P物質(zhì)）與OCD的相關(guān)研究結(jié)果予以綜述。

　　1 5HT與強(qiáng)迫癥

　　研究證明腦脊液中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量不但極低，而且正常人群之間差別很大，存在著晝夜節(jié)律的變化。基于上述緣由，認(rèn)為抽取某人群某一時(shí)段的CFS進(jìn)行神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物濃度的測(cè)驗(yàn)有一定的局限性。如Kennedy JS于2002年對(duì)12名健康自愿者進(jìn)行研究，用1ml·10min的速度連續(xù)收集被試者24h的側(cè)臥位CFS，測(cè)量其單胺神經(jīng)遞質(zhì)色氨酸(tryptophan，TRP)及其代謝產(chǎn)物5羥吲哚乙酸（5hydroxy indoleacetic acid, 5HIAA）的濃度。結(jié)果顯示，CFS中TRP和5HIAA的濃度在晝夜之間存在明顯差異，兩者可相差4～5倍。同一研究顯示，不同個(gè)體之間TRP和5HIAA的濃度也存在較大差異［1］。然而，到目前為止還不能直接測(cè)定中樞5HT神經(jīng)元的功能狀態(tài)。盡管5HT在CFS中的含量甚微且不穩(wěn)定，用測(cè)定CFS中5HIAA的含量作為中樞5HT神經(jīng)元的活動(dòng)標(biāo)志可靠性有限，可至今仍然是研究活體的主要方法之一。

　　OCD患者CFS中5HIAA的含量自上世紀(jì)80年代起受到重視，以后有不少研究報(bào)道，但結(jié)果不一致。如Thoren（1980年）對(duì)24例未經(jīng)治療的OCD患者的研究結(jié)果顯示，患者CFS中5HIAA的含量與正常對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性［2］。Leckman JF（1995年）對(duì)39例強(qiáng)迫癥，33例Tourette's綜合癥和44例正常對(duì)照組的研究發(fā)現(xiàn)，OCD患者與Tourette's綜合癥和正常人群比較，三組受試者CFS中的5HIAA濃度均無(wú)顯著性差異［3］。但是1985年Insel等［4］曾對(duì)8例OCD患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者CFS中5HIAA的含量高于正常對(duì)照組。Kruesl在1990年對(duì)43例兒童強(qiáng)迫癥的研究也發(fā)現(xiàn)患者CFS中5HIAA的含量高于正常對(duì)照組。然而，也有小樣本的研究結(jié)果提示，患者CFS中5HIAA的含量低于正常對(duì)照組［5］。國(guó)內(nèi)資料顯示，41例病程較短的OCD患者CFS中5HIAA的含量顯著高于對(duì)照組, 非手術(shù)組患者用藥物治療和20例病程較長(zhǎng)，且藥物治療效果欠佳的患者進(jìn)行手術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前非手術(shù)組患者CFS中5HT及5HIAA含量術(shù)后水平顯著降低［6］。

　　精神藥理學(xué)研究表明，經(jīng)氯丙咪嗪治療后，強(qiáng)迫癥患者CFS中5HIAA的含量明顯下降，而且強(qiáng)迫癥狀的改善與5HIAA的下降呈正相關(guān)。如Thoren（1980年）的研究結(jié)果提示，雖然較嚴(yán)重的OCD兒童患者CFS中5HIAA的含量不高（與對(duì)照組相比），但經(jīng)氯丙咪嗪治療3w后，CFS中5HIAA含量明顯下降［2］。Swedo等［7］對(duì)兒童青少年強(qiáng)迫癥的研究發(fā)現(xiàn)，在治療前CFS中5HIAA含量與強(qiáng)迫癥狀的評(píng)分呈正相關(guān)，治療過(guò)程中5HIAA含量的下降與癥狀評(píng)分呈正相關(guān)。

　　Baumgarten（1998年）綜述15a來(lái)的研究結(jié)果后認(rèn)為，OCD患者CFS中5HT的代謝產(chǎn)物5HIAA的含量研究不一致，與正常對(duì)照組比較有高有低或無(wú)差異。這些結(jié)果提示強(qiáng)迫癥患者有中樞5HT神經(jīng)功能的異常活動(dòng)，但不同亞型的OCD，或者是否合并有抑郁癥等，致使患者中樞5HT的異常活動(dòng)可能有所不同，其異常的性質(zhì)有待進(jìn)一步的研究。但有兩點(diǎn)是一致的，一是OCD患者CFS中5HT的代謝產(chǎn)物5HIAA的含量有異常改變；二是治療顯效的患者，治療前CFS中5HIAA的含量高于治療無(wú)效者，治療后5HIAA的含量顯著下降，這也提示抗強(qiáng)迫藥物的作用機(jī)制可能與降低CFS中5HIAA含量有關(guān)［8］。

　　2 多巴胺（DA）與強(qiáng)迫癥

　　5HT神經(jīng)功能異常假說(shuō)在OCD發(fā)病中占有重要的地位，相關(guān)的研究也較多，但僅能說(shuō)明部分OCD的病理基礎(chǔ)，還存在一些難以用5HT假說(shuō)解釋的地方。如臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)部分OCD患者治療效果欠佳甚至無(wú)效。很多研究證實(shí)5HT再攝取抑制劑（SSRIs）對(duì)強(qiáng)迫癥雖然有效,但有效率僅為40～60%。Stein D（2001年）總結(jié)近20年的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，SSRIs治療OCD的有效率為50～60%；部分用SSRIs療效欠佳的OCD患者合用多巴胺受體阻滯劑如氟哌啶醇等藥物后可改善部分癥狀［9］；還有報(bào)道用5HT遞質(zhì)的耗竭藥物并不能惡化強(qiáng)迫癥狀,卻可以部分逆轉(zhuǎn)伴有強(qiáng)迫癥狀的抑郁癥患者的抑郁癥狀［6］。迄今為止，OCD患者CFS5HT代謝產(chǎn)物和藥物激發(fā)試驗(yàn)的研究結(jié)果并不一致,不是所有的研究結(jié)果都支持5HT系統(tǒng)在OCD發(fā)病中發(fā)揮獨(dú)特作用。上述諸多研究提示OCD的發(fā)生還可能涉及5HT能以外的神經(jīng)生化異常。

　　對(duì)OCD動(dòng)物模型的研究顯示：DA可導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)生刻板行為。有研究證實(shí)長(zhǎng)期給老鼠服用DA拮抗劑喹吡羅會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)迫性核查，氯丙咪嗪能延遲但不能阻止喹吡羅效應(yīng)的發(fā)展，而單胺氧化酶抑制劑(MAOI)不但能阻止喹吡羅效應(yīng)的發(fā)生,而且反轉(zhuǎn)已經(jīng)出現(xiàn)的強(qiáng)迫核查行為，這說(shuō)明DA在OCD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，MAOI可能是取代喹吡羅結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮作用的［10］。另外,Harvey等給豚鼠口服肌醇12w后,豚鼠出現(xiàn)自動(dòng)行為和刻板行為,同時(shí)測(cè)出服用肌醇使紋狀體D2受體密度升高,5HT受體密度增加卻不明顯。這提示D2受體密度上調(diào)在肌醇誘發(fā)行為反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)以SSRIs對(duì)不同疾病的共同療效作為證據(jù),從而提出強(qiáng)迫譜系障礙（Obsessivecompulsive related disorders,OCRDS），認(rèn)為這類(lèi)疾病具有共同的病理生理基礎(chǔ)。有較多的精神障礙和軀體障礙可能與OCD相關(guān)聯(lián),相互間具有多方面的相似性。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）系OCRDS的一種，Hyde和Weinberger(1995年)在對(duì)TD的研究中發(fā)現(xiàn),DA受體阻滯劑治療TD有效,激動(dòng)劑卻能惡化患者的抽動(dòng)癥狀；功能性影像證實(shí)TD患者紋狀體DA遞質(zhì)密度增加,與抽動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),死后的尸體解剖發(fā)現(xiàn)紋狀體DA回收位點(diǎn)增加；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)皮層下腦區(qū)5HT及其代謝產(chǎn)物5HIAA水平降低。在此基礎(chǔ)上,Stein DJJ(2000年)提出了DA/5HT功能失調(diào)的假說(shuō),他認(rèn)為OCSDS的發(fā)病是由于中樞DA和5HT功能共同發(fā)生異常的結(jié)果［9］。有關(guān)OCD患者中樞DA神經(jīng)遞質(zhì)的研究較少，Leckman JF（1995年）的研究提示，OCD患者CFS中高香草酸(homovanillic acid，HVA)與正常對(duì)照組比較兩者的濃度無(wú)差異性［3］。

　　3 腦神經(jīng)肽與強(qiáng)迫癥

　　上述很多研究結(jié)果支持OCD患者的發(fā)生機(jī)制主要與5HT和DA等單氨類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常有關(guān)，但也有多項(xiàng)證據(jù)不支持這個(gè)觀(guān)點(diǎn)。例如某些患者的中樞5HT的異常已經(jīng)恢復(fù)，但臨床癥狀未立即好轉(zhuǎn)，而作用5HT和DA神經(jīng)遞質(zhì)的藥物療效均不滿(mǎn)意。還有研究表明，一些已經(jīng)治愈的OCD患者急性色氨酸脫失,致使腦內(nèi)5HT的濃度急劇下降，但不會(huì)誘發(fā)患者的強(qiáng)迫癥狀等［12］。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，OCD患者存在有精氨酸血管加壓素（AVP）、催產(chǎn)素(OC)、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）、生長(zhǎng)抑素(SS)和阿片肽(OP)等多種腦神經(jīng)肽的異常。

　　3.1 AVP

　　自1978年Delanoy等報(bào)道中樞AVP的改變與OCD的癥狀有關(guān)以后，AVP的研究漸受到人們的重視。后來(lái)的一些研究結(jié)果證實(shí)AVP與動(dòng)物的記憶有關(guān)，AVP的功能改變可產(chǎn)生強(qiáng)迫癥狀。如De Wide等發(fā)現(xiàn)增加動(dòng)物中樞的AVP能增強(qiáng)其記憶中的認(rèn)識(shí)和回憶功能，抑制操作實(shí)驗(yàn)的遺忘。Baratti等1989年報(bào)道給動(dòng)物中樞注射AVP后可提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的記憶能力。Elkabir等給實(shí)驗(yàn)老鼠的腦室和杏仁核內(nèi)注入AVP后，能增加實(shí)驗(yàn)老鼠的自我梳理行為，因而推測(cè)人類(lèi)反復(fù)洗手與動(dòng)物的自我梳理具有相同的強(qiáng)迫特征，認(rèn)為這些行為的產(chǎn)生可能與中樞的AVP增加有關(guān)。Altemus等［12］報(bào)道OCD患者CFS中基礎(chǔ)AVP的水平較正常人為高。

　　Baumgarten的研究提示OCD患者CFS中AVP的水平異常升高，應(yīng)用氯丙咪嗪、氟西汀等藥物治療后可明顯下降［9］。Swedo等［8］對(duì)43例兒童及青少年OCD患者的研究顯示，強(qiáng)迫癥狀的嚴(yán)重性與CFS中AVP的濃度呈負(fù)相關(guān)，CFS中AVP與催產(chǎn)素的比率也與強(qiáng)迫癥狀呈負(fù)相關(guān)。但也有不同的結(jié)果，如Leckman等［13］人的研究提示OCD患者CFS中AVP的水平與正常對(duì)照組比較無(wú)差異性。

　　3.2 OC

　　OC又被稱(chēng)為遺忘神經(jīng)肽。有研究提示，部分OCD患者的強(qiáng)迫懷疑和強(qiáng)迫檢查可能是OC系統(tǒng)功能失調(diào)的表現(xiàn)之一。如Ansseau等報(bào)道一個(gè)男性患者口服OC(8.4~16.8IU·d-1)4w后癥狀明顯改善，但是此結(jié)果未得到其他研究者的重復(fù)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給老鼠中樞注射OC后可增加實(shí)驗(yàn)老鼠肛門(mén)和生殖器的梳理行為，而在周?chē)凶⑸銸C不增加動(dòng)物的梳理行為。因此，研究者認(rèn)為中樞OC的濃度增加可能導(dǎo)致和加強(qiáng)個(gè)體的某些強(qiáng)迫觀(guān)念，而外周血中的OC很難通過(guò)血腦屏障而發(fā)揮其作用［15］。婦女在懷孕期的第3mo和產(chǎn)辱期中各有1次OC的高峰。Epperson的研究結(jié)果提示，有18.6%的女性O(shè)CD患者的發(fā)病與懷孕有關(guān)，而73%的女性O(shè)CD患者在孕期或產(chǎn)褥期癥狀明顯加重，因此Epperson認(rèn)為婦女在懷孕期對(duì)OC特別敏感，中樞OC與大腦的5HT和DA系統(tǒng)有著密切的關(guān)系,從而產(chǎn)生或加重強(qiáng)迫癥狀［16，17］。Goodman等報(bào)道OCD患者耶魯布朗強(qiáng)迫量表（YBOCS）評(píng)分與CFS中OC的水平之間有很高的相關(guān)性，不伴抽動(dòng)行為的OCD患者YBOCS評(píng)分與CFS中OC的水平的相關(guān)性更高。近期Leckman［14］的研究發(fā)現(xiàn)無(wú)抽動(dòng)家族史和個(gè)人史的OCD患者CFS中OC水平明顯升高。Baumgarten報(bào)道經(jīng)氯丙米嗪或氟西汀等治療后可糾正患者CFS中OC的水平，從而達(dá)到治療的目的。然而，也有研究顯示OCD患者CFS中OC水平與正常對(duì)照組比較無(wú)差異性［6］。

　　3.3 ACTH、CRF

　　有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ACTH與小鼠的梳理行為相關(guān)，如果將小鼠置于新奇和緊張的環(huán)境中，此種相關(guān)性更為明顯。Jackson認(rèn)為DA受體拮抗劑能改變小鼠的梳理行為，說(shuō)明ACTH所誘發(fā)的梳理行為并非經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)而起作用。對(duì)OCD患者CFS中ACTH的研究不少，其結(jié)果也不一樣。如Altemus等［13］發(fā)現(xiàn)成人OCD患者CFS中的ACTH的水平明顯高于對(duì)照組。而Swedo等［7］發(fā)現(xiàn)兒童及青少年OCD患者CFS中ACTH的水平與對(duì)照組比較均無(wú)差異性，CFS中ACTH水平與強(qiáng)迫癥狀的嚴(yán)重性無(wú)相關(guān)性。Bailly［18］對(duì)OCD患者血漿中ACTH的濃度研究提示，患者與正常對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性。上述不同的結(jié)果，研究者認(rèn)為：一是CFS中的ACTH的敏感度不高或病程較長(zhǎng)而不能檢測(cè)出；二是只有局部大腦ACTH的異常對(duì)OCD的癥狀有影響。

　　Elkabir等于1990年報(bào)道在動(dòng)物的腦室內(nèi)和下丘腦的視旁核注入CRF可以增加小白鼠的自我梳理行為，此種行為的多少與注入的劑量呈正相關(guān)，因此認(rèn)為OCD與CRF有關(guān)。如Altemus等［13］發(fā)現(xiàn)成人OCD患者CFS中的CRF水平與強(qiáng)迫癥狀呈負(fù)相關(guān)。還有的報(bào)道OCD患者經(jīng)氯丙米嗪等治療后其CFS中CRF水平下降，但不能肯定CRF與強(qiáng)迫癥狀的關(guān)系［13,19］。多數(shù)學(xué)者解釋OCD患者CFS中CRF的改變是精神癥狀和因?yàn)檠┑葢?yīng)激所致，認(rèn)為CRF與焦慮障礙的關(guān)系更為密切。

　　3.4 SS

　　Vecsei等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給動(dòng)物中樞注射SS可使動(dòng)物的主動(dòng)和被動(dòng)的回避反射時(shí)間延長(zhǎng)，因此推測(cè)此種情況與人類(lèi)的強(qiáng)迫性行為的維持具有相類(lèi)似的道理。有研究顯示成年的OCD患者CFS中SS的水平明顯高于對(duì)照組，即便是合并抑郁癥的OCD患者其CFS中SS的水平也比正常對(duì)照組顯著升高（抑郁癥CFS中的SS水平是降低的）［13］。還有研究也提示，兒童OCD患者CFS中SS的水平較品行障礙患者和對(duì)照組為高［20］。

　　3.5 OP

　　Insel 和Pickar在1993年報(bào)道OP在獎(jiǎng)勵(lì)信號(hào)中的中介作用后，認(rèn)為OP在OCD的發(fā)生中也有重要的作用。Friedman等發(fā)現(xiàn)71名阿片依賴(lài)患者中有11.4%符合OCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是普通人群的4倍以上［21］。另有研究表明，長(zhǎng)期服用SSRIs能改變OP的功能。如Kurumaji等的研究顯示，長(zhǎng)期服用氯丙米嗪可使小白鼠大腦中的蛋氨酸腦啡肽降低。Benkelfat等發(fā)現(xiàn)SSRIs能減少小白鼠大腦的μ和κOP結(jié)合位點(diǎn)。Leckman等的研究顯示，抽動(dòng)伴OCD的患者CFS中強(qiáng)啡肽A的濃度與強(qiáng)迫癥狀的嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)性［17］。但也有報(bào)道兒童少年OCD患者CFS中的強(qiáng)啡肽A與強(qiáng)迫癥狀無(wú)相關(guān)性［8］。還有不少有關(guān)阿片受體與OCD之間關(guān)系的研究，但結(jié)果不一致。

　　4 結(jié)語(yǔ)

　　20年來(lái)，國(guó)外對(duì)OCD的中樞神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌等方面進(jìn)行了不少的研究。目前對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)單氨類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)和腦神經(jīng)肽的研究結(jié)果顯示,OCD患者存在中樞5HT和DA系統(tǒng)功能的紊亂,但是其改變的性質(zhì)尚不清楚。對(duì)中樞腦神經(jīng)肽的研究,也發(fā)現(xiàn)腦神經(jīng)肽不但具有神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌及調(diào)質(zhì)作用，還影響著神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、氨基酸等功能，可能與多種單氨類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)共同參與OCD復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制的形成。雖然這些結(jié)果的一致性不夠，但這些研究對(duì)OCD病理機(jī)制的進(jìn)一步研究和一些難治OCD的治療提供了新的啟示，也使我們認(rèn)識(shí)到OCD病理機(jī)制的復(fù)雜性和治療的艱難性。為此，針對(duì)OCD患者中樞神經(jīng)遞質(zhì)和腦神經(jīng)肽等多種物質(zhì)及其代謝狀況進(jìn)行研究，將可能為我們揭開(kāi)OCD之謎提供新的思路。

　　作者單位：410011（湖南·長(zhǎng)沙）中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所

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