強迫癥患者中樞單胺類遞質及神經肽研究進展

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/1/24 13:37:00

【關鍵詞】 強迫癥；腦脊液；單胺神經遞質；神經肽

　對強迫癥(obsessivecompulsive disorder,OCD)患者進行腦影像學、神經化學、精神藥理學等方面的研究均支持強迫癥具有大腦5羥色胺（5HT）功能的異常和腦神經肽的變化。但研究大多是檢測患者外周體液（如血、尿等）中的5HT及其代謝產物的含量，結果尚不一致。本文就有關中樞（腦脊液CFS）單胺神經遞質和神經肽（P物質）與OCD的相關研究結果予以綜述。

　　1 5HT與強迫癥

　　研究證明腦脊液中單胺類神經遞質的含量不但極低，而且正常人群之間差別很大，存在著晝夜節律的變化。基于上述緣由，認為抽取某人群某一時段的CFS進行神經遞質及其代謝產物濃度的測驗有一定的局限性。如Kennedy JS于2002年對12名健康自愿者進行研究，用1ml·10min的速度連續收集被試者24h的側臥位CFS，測量其單胺神經遞質色氨酸(tryptophan，TRP)及其代謝產物5羥吲哚乙酸（5hydroxy indoleacetic acid, 5HIAA）的濃度。結果顯示，CFS中TRP和5HIAA的濃度在晝夜之間存在明顯差異，兩者可相差4～5倍。同一研究顯示，不同個體之間TRP和5HIAA的濃度也存在較大差異［1］。然而，到目前為止還不能直接測定中樞5HT神經元的功能狀態。盡管5HT在CFS中的含量甚微且不穩定，用測定CFS中5HIAA的含量作為中樞5HT神經元的活動標志可靠性有限，可至今仍然是研究活體的主要方法之一。

　　OCD患者CFS中5HIAA的含量自上世紀80年代起受到重視，以后有不少研究報道，但結果不一致。如Thoren（1980年）對24例未經治療的OCD患者的研究結果顯示，患者CFS中5HIAA的含量與正常對照組比較差異無顯著性［2］。Leckman JF（1995年）對39例強迫癥，33例Tourette's綜合癥和44例正常對照組的研究發現，OCD患者與Tourette's綜合癥和正常人群比較，三組受試者CFS中的5HIAA濃度均無顯著性差異［3］。但是1985年Insel等［4］曾對8例OCD患者的研究發現，患者CFS中5HIAA的含量高于正常對照組。Kruesl在1990年對43例兒童強迫癥的研究也發現患者CFS中5HIAA的含量高于正常對照組。然而，也有小樣本的研究結果提示，患者CFS中5HIAA的含量低于正常對照組［5］。國內資料顯示，41例病程較短的OCD患者CFS中5HIAA的含量顯著高于對照組, 非手術組患者用藥物治療和20例病程較長，且藥物治療效果欠佳的患者進行手術治療，結果發現，治療前非手術組患者CFS中5HT及5HIAA含量術后水平顯著降低［6］。

　　精神藥理學研究表明，經氯丙咪嗪治療后，強迫癥患者CFS中5HIAA的含量明顯下降，而且強迫癥狀的改善與5HIAA的下降呈正相關。如Thoren（1980年）的研究結果提示，雖然較嚴重的OCD兒童患者CFS中5HIAA的含量不高（與對照組相比），但經氯丙咪嗪治療3w后，CFS中5HIAA含量明顯下降［2］。Swedo等［7］對兒童青少年強迫癥的研究發現，在治療前CFS中5HIAA含量與強迫癥狀的評分呈正相關，治療過程中5HIAA含量的下降與癥狀評分呈正相關。

　　Baumgarten（1998年）綜述15a來的研究結果后認為，OCD患者CFS中5HT的代謝產物5HIAA的含量研究不一致，與正常對照組比較有高有低或無差異。這些結果提示強迫癥患者有中樞5HT神經功能的異常活動，但不同亞型的OCD，或者是否合并有抑郁癥等，致使患者中樞5HT的異常活動可能有所不同，其異常的性質有待進一步的研究。但有兩點是一致的，一是OCD患者CFS中5HT的代謝產物5HIAA的含量有異常改變；二是治療顯效的患者，治療前CFS中5HIAA的含量高于治療無效者，治療后5HIAA的含量顯著下降，這也提示抗強迫藥物的作用機制可能與降低CFS中5HIAA含量有關［8］。

　　2 多巴胺（DA）與強迫癥

　　5HT神經功能異常假說在OCD發病中占有重要的地位，相關的研究也較多，但僅能說明部分OCD的病理基礎，還存在一些難以用5HT假說解釋的地方。如臨床實踐中發現部分OCD患者治療效果欠佳甚至無效。很多研究證實5HT再攝取抑制劑（SSRIs）對強迫癥雖然有效,但有效率僅為40～60%。Stein D（2001年）總結近20年的文獻后發現，SSRIs治療OCD的有效率為50～60%；部分用SSRIs療效欠佳的OCD患者合用多巴胺受體阻滯劑如氟哌啶醇等藥物后可改善部分癥狀［9］；還有報道用5HT遞質的耗竭藥物并不能惡化強迫癥狀,卻可以部分逆轉伴有強迫癥狀的抑郁癥患者的抑郁癥狀［6］。迄今為止，OCD患者CFS5HT代謝產物和藥物激發試驗的研究結果并不一致,不是所有的研究結果都支持5HT系統在OCD發病中發揮獨特作用。上述諸多研究提示OCD的發生還可能涉及5HT能以外的神經生化異常。

　　對OCD動物模型的研究顯示：DA可導致動物產生刻板行為。有研究證實長期給老鼠服用DA拮抗劑喹吡羅會產生強迫性核查，氯丙咪嗪能延遲但不能阻止喹吡羅效應的發展，而單胺氧化酶抑制劑(MAOI)不但能阻止喹吡羅效應的發生,而且反轉已經出現的強迫核查行為，這說明DA在OCD的發病中發揮重要作用，MAOI可能是取代喹吡羅結合位點發揮作用的［10］。另外,Harvey等給豚鼠口服肌醇12w后,豚鼠出現自動行為和刻板行為,同時測出服用肌醇使紋狀體D2受體密度升高,5HT受體密度增加卻不明顯。這提示D2受體密度上調在肌醇誘發行為反應中發揮重要作用。近年來以SSRIs對不同疾病的共同療效作為證據,從而提出強迫譜系障礙（Obsessivecompulsive related disorders,OCRDS），認為這類疾病具有共同的病理生理基礎。有較多的精神障礙和軀體障礙可能與OCD相關聯,相互間具有多方面的相似性。遲發性運動障礙（TD）系OCRDS的一種，Hyde和Weinberger(1995年)在對TD的研究中發現,DA受體阻滯劑治療TD有效,激動劑卻能惡化患者的抽動癥狀；功能性影像證實TD患者紋狀體DA遞質密度增加,與抽動癥狀的嚴重程度呈正相關,死后的尸體解剖發現紋狀體DA回收位點增加；同時還發現皮層下腦區5HT及其代謝產物5HIAA水平降低。在此基礎上,Stein DJJ(2000年)提出了DA/5HT功能失調的假說,他認為OCSDS的發病是由于中樞DA和5HT功能共同發生異常的結果［9］。有關OCD患者中樞DA神經遞質的研究較少，Leckman JF（1995年）的研究提示，OCD患者CFS中高香草酸(homovanillic acid，HVA)與正常對照組比較兩者的濃度無差異性［3］。

　　3 腦神經肽與強迫癥

　　上述很多研究結果支持OCD患者的發生機制主要與5HT和DA等單氨類神經遞質的異常有關，但也有多項證據不支持這個觀點。例如某些患者的中樞5HT的異常已經恢復，但臨床癥狀未立即好轉，而作用5HT和DA神經遞質的藥物療效均不滿意。還有研究表明，一些已經治愈的OCD患者急性色氨酸脫失,致使腦內5HT的濃度急劇下降，但不會誘發患者的強迫癥狀等［12］。近年來的研究發現，OCD患者存在有精氨酸血管加壓素（AVP）、催產素(OC)、促腎上腺皮質激素（ACTH）、促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）、生長抑素(SS)和阿片肽(OP)等多種腦神經肽的異常。

　　3.1 AVP

　　自1978年Delanoy等報道中樞AVP的改變與OCD的癥狀有關以后，AVP的研究漸受到人們的重視。后來的一些研究結果證實AVP與動物的記憶有關，AVP的功能改變可產生強迫癥狀。如De Wide等發現增加動物中樞的AVP能增強其記憶中的認識和回憶功能，抑制操作實驗的遺忘。Baratti等1989年報道給動物中樞注射AVP后可提高實驗動物的記憶能力。Elkabir等給實驗老鼠的腦室和杏仁核內注入AVP后，能增加實驗老鼠的自我梳理行為，因而推測人類反復洗手與動物的自我梳理具有相同的強迫特征，認為這些行為的產生可能與中樞的AVP增加有關。Altemus等［12］報道OCD患者CFS中基礎AVP的水平較正常人為高。

　　Baumgarten的研究提示OCD患者CFS中AVP的水平異常升高，應用氯丙咪嗪、氟西汀等藥物治療后可明顯下降［9］。Swedo等［8］對43例兒童及青少年OCD患者的研究顯示，強迫癥狀的嚴重性與CFS中AVP的濃度呈負相關，CFS中AVP與催產素的比率也與強迫癥狀呈負相關。但也有不同的結果，如Leckman等［13］人的研究提示OCD患者CFS中AVP的水平與正常對照組比較無差異性。

　　3.2 OC

　　OC又被稱為遺忘神經肽。有研究提示，部分OCD患者的強迫懷疑和強迫檢查可能是OC系統功能失調的表現之一。如Ansseau等報道一個男性患者口服OC(8.4~16.8IU·d-1)4w后癥狀明顯改善，但是此結果未得到其他研究者的重復。在動物實驗中，給老鼠中樞注射OC后可增加實驗老鼠肛門和生殖器的梳理行為，而在周圍血中注射OC不增加動物的梳理行為。因此，研究者認為中樞OC的濃度增加可能導致和加強個體的某些強迫觀念，而外周血中的OC很難通過血腦屏障而發揮其作用［15］。婦女在懷孕期的第3mo和產辱期中各有1次OC的高峰。Epperson的研究結果提示，有18.6%的女性OCD患者的發病與懷孕有關，而73%的女性OCD患者在孕期或產褥期癥狀明顯加重，因此Epperson認為婦女在懷孕期對OC特別敏感，中樞OC與大腦的5HT和DA系統有著密切的關系,從而產生或加重強迫癥狀［16，17］。Goodman等報道OCD患者耶魯布朗強迫量表（YBOCS）評分與CFS中OC的水平之間有很高的相關性，不伴抽動行為的OCD患者YBOCS評分與CFS中OC的水平的相關性更高。近期Leckman［14］的研究發現無抽動家族史和個人史的OCD患者CFS中OC水平明顯升高。Baumgarten報道經氯丙米嗪或氟西汀等治療后可糾正患者CFS中OC的水平，從而達到治療的目的。然而，也有研究顯示OCD患者CFS中OC水平與正常對照組比較無差異性［6］。

　　3.3 ACTH、CRF

　　有動物實驗表明，ACTH與小鼠的梳理行為相關，如果將小鼠置于新奇和緊張的環境中，此種相關性更為明顯。Jackson認為DA受體拮抗劑能改變小鼠的梳理行為，說明ACTH所誘發的梳理行為并非經內分泌系統而起作用。對OCD患者CFS中ACTH的研究不少，其結果也不一樣。如Altemus等［13］發現成人OCD患者CFS中的ACTH的水平明顯高于對照組。而Swedo等［7］發現兒童及青少年OCD患者CFS中ACTH的水平與對照組比較均無差異性，CFS中ACTH水平與強迫癥狀的嚴重性無相關性。Bailly［18］對OCD患者血漿中ACTH的濃度研究提示，患者與正常對照組比較差異無顯著性。上述不同的結果，研究者認為：一是CFS中的ACTH的敏感度不高或病程較長而不能檢測出；二是只有局部大腦ACTH的異常對OCD的癥狀有影響。

　　Elkabir等于1990年報道在動物的腦室內和下丘腦的視旁核注入CRF可以增加小白鼠的自我梳理行為，此種行為的多少與注入的劑量呈正相關，因此認為OCD與CRF有關。如Altemus等［13］發現成人OCD患者CFS中的CRF水平與強迫癥狀呈負相關。還有的報道OCD患者經氯丙米嗪等治療后其CFS中CRF水平下降，但不能肯定CRF與強迫癥狀的關系［13,19］。多數學者解釋OCD患者CFS中CRF的改變是精神癥狀和因為腰穿等應激所致，認為CRF與焦慮障礙的關系更為密切。

　　3.4 SS

　　Vecsei等的動物實驗表明，給動物中樞注射SS可使動物的主動和被動的回避反射時間延長，因此推測此種情況與人類的強迫性行為的維持具有相類似的道理。有研究顯示成年的OCD患者CFS中SS的水平明顯高于對照組，即便是合并抑郁癥的OCD患者其CFS中SS的水平也比正常對照組顯著升高（抑郁癥CFS中的SS水平是降低的）［13］。還有研究也提示，兒童OCD患者CFS中SS的水平較品行障礙患者和對照組為高［20］。

　　3.5 OP

　　Insel 和Pickar在1993年報道OP在獎勵信號中的中介作用后，認為OP在OCD的發生中也有重要的作用。Friedman等發現71名阿片依賴患者中有11.4%符合OCD的診斷標準，是普通人群的4倍以上［21］。另有研究表明，長期服用SSRIs能改變OP的功能。如Kurumaji等的研究顯示，長期服用氯丙米嗪可使小白鼠大腦中的蛋氨酸腦啡肽降低。Benkelfat等發現SSRIs能減少小白鼠大腦的μ和κOP結合位點。Leckman等的研究顯示，抽動伴OCD的患者CFS中強啡肽A的濃度與強迫癥狀的嚴重程度呈顯著相關性［17］。但也有報道兒童少年OCD患者CFS中的強啡肽A與強迫癥狀無相關性［8］。還有不少有關阿片受體與OCD之間關系的研究，但結果不一致。

　　4 結語

　　20年來，國外對OCD的中樞神經生化、神經內分泌等方面進行了不少的研究。目前對中樞神經系統單氨類神經遞質和腦神經肽的研究結果顯示,OCD患者存在中樞5HT和DA系統功能的紊亂,但是其改變的性質尚不清楚。對中樞腦神經肽的研究,也發現腦神經肽不但具有神經遞質、神經內分泌及調質作用，還影響著神經內分泌、免疫系統、氨基酸等功能，可能與多種單氨類神經遞質共同參與OCD復雜的生物學機制的形成。雖然這些結果的一致性不夠，但這些研究對OCD病理機制的進一步研究和一些難治OCD的治療提供了新的啟示，也使我們認識到OCD病理機制的復雜性和治療的艱難性。為此，針對OCD患者中樞神經遞質和腦神經肽等多種物質及其代謝狀況進行研究，將可能為我們揭開OCD之謎提供新的思路。

　　作者單位：410011（湖南·長沙）中南大學湘雅二醫院精神衛生研究所

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