【2019ASCO直擊】氟馬替尼治療CML-CP的療效與安全性解讀

　　2019年5月31日～6月4日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于芝加哥召開，多項腫瘤領域重要研究公布。在血液腫瘤專場，來自中國醫學科學院血液病醫院劉兵城教授作口頭發言（摘要號：7004），介紹了氟馬替尼對比伊馬替尼一線治療新診斷費城染色體陽性慢性粒細胞白血病慢性期（CML-CP）的有效性和安全性。【腫瘤資訊】特邀中國醫學科學院血液病醫院王建祥教授以及劉兵城教授對該研究進行了解讀與點評。

               

王建祥

主任醫師，教授，博導

中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）副院所長，白血病中心主任
中華醫學會血液學分會主任委員
中國醫學科學院血液病醫院教授
中國抗癌協會血液腫瘤委員會前任主委

               

劉兵城

副主任醫師，醫學博士

中國醫學科學院血液病醫院血液內科 副主任醫師
擅長領域：血液病的診治，包括血液惡性疾病、骨髓增殖性腫瘤、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血等，尤其是急慢性白血病、骨髓增殖性腫瘤的診斷和治療。

王建祥教授：眾所周知，慢性粒細胞白血病（CML）這種疾病在過去除了造血干細胞移植之外沒有很好的治療辦法。自酪氨酸激酶抑制劑（TKI）問世，藥物治療便可以很好地控制CML，將疾病負荷降至很低，使患者獲得長期生存，甚至達到功能性治愈這一目的。目前，隨著多種TKI（包括一代、二代、三代）的出現，CML可以得到一個程序化地長期可控。這方面進展還是比較快的，同時我們擁有很完善的治療監測方法，比如在規定的時間內應該取得怎樣的療效，都有明確的規定，這就使得CML在這些有效藥物的治療下能得到科學的監測、科學的控制。

劉兵城教授：目前而言，慢性粒細胞白血病（CML）的治療選擇已經非常多，相對也較為成熟。雖然一代TKI伊馬替尼、二代TKI尼羅替尼以及達沙替尼，包括原研和仿制藥，都已經在中國上市，但中國缺少自主研發的創新型藥物。氟馬替尼是我國相關企業在伊馬替尼結構的基礎上進行創新，重新合成了新一代TKI，也是中國自主創新的第一個TKI。

本次ASCO報道的這項研究主要比較了氟馬替尼和標準治療藥物伊馬替尼在新診斷的CML慢性期（CML-CP）患者中的療效和安全性。我國共有25家研究中心參與了這項研究，共有400例患者入選，其中的393例患者最終按照1:1的比例被隨機分配至氟馬替尼治療組和伊馬替尼治療組。 

最終的研究結果顯示，該研究達到主要研究終點，即6個月的主要分子學反應。在次要研究終點方面，氟馬替尼治療組12個月的主要分子學反應也明顯高于伊馬替尼治療組。對于其他次要研究終點包括不同時間點的CCyR、不同時間點的MMR以及不同時間點的深度分子學反應，氟馬替尼相比伊馬替尼都具有一個明顯的優勢。

另外，在安全性方面，由于多數CML患者都需要進行長期治療，所以安全性（包括不良反應）是相當重要的方面。從目前的隨訪數據看，氟馬替尼治療組和伊馬替尼治療組的總體不良反應發生率相似，包括3～4級不良反應發生率，但不良反應存在明顯不同。比如，對于伊馬替尼治療較常見的不良反應如水腫、肢體疼痛以及皮疹，氟馬替尼治療都表現出很大的優勢。另外，在血液學毒性方面如中性粒細胞減少和貧血，馬替尼相比伊馬替尼也有一個很大的優勢。在生化指標異常方面，氟馬替尼治療組主要是肝酶升高，但所引起的低鱗血癥發生率明顯低于伊馬替尼治療組。值得一提的是，腹瀉是氟馬替尼治療組相對明顯的不良反應，但目前而言絕大多數易處理，沒有患者因腹瀉而停藥，93%的患者腹瀉均為1級，62%的患者腹瀉持續時間短于2天，臨床上易處理、患者可耐受。總體而言，相比伊馬替尼，氟馬替尼的療效更好，可產生更深、更快的細胞遺傳學和分子學反應，并且安全性可耐受。

王建祥教授：本項研究比較了氟馬替尼和伊馬替尼治療CML-CP的有效性及安全性。氟馬替尼是我國自主研發的治療CML的新藥，作為一種BCR-ABL TKI，對幾個位點突變有效，是二代TKI。通過該研究的比較，我們發現氟馬替尼的療效優于伊馬替尼。在一線治療中，氟馬替尼為CML-CP患者帶來了早期、甚至6個月和12個月的分子學獲益，這就意味著患者后續獲得深層次緩解的幾率更高，有望轉化為更好的生存獲益。

另外，本項研究也表明氟馬替尼可以列入我國CML一線治療當中，為患者提供一個有效安全的治療方法。  

伊馬替尼（IM）衍生物氟馬替尼（FM）是一種新型BCR-ABL1 TKI。該開放標簽III期研究旨在比較FM與IM相比一線治療新診斷費城染色體陽性CML-CP的有效性和安全性。 

按Sokal評分分層進行隨機化，分配比例為1：1。主要終點是6個月和12個月時的主要分子反應（MMR = BCR-ABLIS≤0.1％）。在研究期間對治療分配不知情的中心實驗室評估分子反應。分析了意向治療人群的療效終點。該研究在ClinicalTrials.gov注冊，編號為NCT02204644。

此項研究共有25家研究中心參與，共400名患者參與篩選。最終，393例患者成功納入該研究。根據Sokal預后分層，將患者按1：1隨機分組。兩組患者的基線特征在統計學上并無差異。每天一次接受FM 600 mg（n = 196）或IM 400 mg（n = 197）治療。與IM相比，FM組在6個月(33.7; 27.06～40.29 vs 18.3; 12.88～23.67; P = 0.0005)和12個月(48.5; 41.47-55.47 vs 33.0; 26.43-39.56; P = 0.0021)以及3個月(8.2; 4.33～12.00 vs 2.0; 0.06～4.00; P = 0.0058)的MMR率更優。對于12個月時達到完全分子學反應（BCR-ABLIS≤0.0032％）者，FM組中的患者明顯多于IM。FM組的早期分子學反應（BCR-ABLIS≤10％）和6個月時的早期CCyR也顯著高于IM組（82.1; 76.78～87.50 vs 53.3; 46.33～60.27; P <0.0001和60.71; 53.88～67.55 vs 49.75,42.76,56.73; P = 0.0332）。

安全性方面，FM組與IM組相似。FM組的3/4級不良事件發生率與IM組相似，分別為56.57％（112/198）vs. 41.38％（87/196），但某些非血液學和血液學不良事件發生率明顯低于IM組，如皮疹（4.59％vs 12.63％，P = 0.0064）、眼瞼水腫（0.51 vs 14.65，P <0.0001）以及白細胞減少癥（30.61 vs 62.63，P <0.0001）和中性粒細胞減少癥（30.10 vs 59.60，P <0.0001）。每組中未發現特異性不良事件。 

該III期研究符合其主要終點。該研究結果表明FM在其安全性方面與IM相當，并且在3個月、6個月和12個月時間點的療效更優，支持了FM作為新診斷的CML-CP患者的一線治療選擇。臨床試驗信息：NCT02204644。

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